Ототоксического действия, что это?

Клуб Любителей Тиннитуса

В данной таблице сведены вместе сведения об ототоксичных препаратах. Т.е. тех препаратах, которые могут оказать токсическое воздействие на структуры внутреннего уха и привести к ухудшению слуха, возникновению шума в ушах, привести к вестибулярным расстройствам и головокружению. Некоторые препараты могут привести к необратимым изменениям.

Подробная информация по Аминогликозидам

Справедливости ради надо отметить, что не все препараты одинаково токсичны. В настоящее время мы классифицировали препараты по четырём степеням ототоксичности:

  • 1 — Очень сильный, необратимый ототоксический эффект
  • 2 — Сильный, часто необратимый ототоксический эффект
  • 3 — Умеренный, возможно обратимый ототоксический эффект
  • 4 — Слабый, обратимый ототоксический эффект

Не всегда следует отказываться от ототоксичных препаратов. Например, лечение туберкулёза с очень большой вероятностью приведёт вас к той или иной степени тугоухости. Но в таких слуаях использование подобных препаратов оправдано, т.к. на кону стоит жизнь, и у пациента есть выбор: хуже слышать, или умереть. Безуловно, приём подобных препаратов должен сопровождаться ежедневным контролем слуха, и препараты должны быть отменены при первых признаках ототоксичности.

Вам следует понимать, что информация в таблице не гарантирует однозначного результата. Медицина — это естественная отрасль знания, поэтому оперирует вероятностями. И существует вероятность того, что приём слабо ототоксичного препарата сможет привести к необратимым последствиям, как и наоборот. И пусть вас не вводит в заблуждение зелёный цвет четвёртой степени. Это всего лишь цвет, для выделения категории. А не индульгенция на приём препаратов.

Вы должны самостоятельно оценивать риски от приёма тех или иных препаратов. Впрочем это нужно делать всегда, а не слепо доверять интернет-сайтам.

Главное правило: вред от лечения не должен превышать вреда, наносимого болезнью. Примечание:

  • Первое место по необратимой ототоксичности занимают все аминогликозиды, большинство противораковых средств, Винкристин и Цисплатин, все противотуберкулезные средства
  • Второе место все салицилаты
  • Третье место петлевые диуретики
  • Четвёртое место — остальные, которые имеют обратимость после применения
Наименование Степень токсичности Группа препарата Примечание
Азитромицин 4 Макролид
Амикацин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов Есть мнение, что все Аминогликозиды ототоксичны
Аспирин 2 Салицилат
Бацитрацин 4 Полипептидный антибиотик
Буметанид 3 Петлевый диуретик
Бутадион 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Ванкомицин 4 Полипептидный антибиотик
Винристин 1 Цитостатический препарат
Гатифлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Гентамицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Гидрометрин 3 Петлевый диуретик
Грамицидин 4 Полипептидный антибиотик
Дибекицин 1 Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов
Дигидрострептомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Индометацин 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Канамицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Капреомицин 4 Полипептидный антибиотик
Клариторомицин 4 Макролид
Колистин 4 Полипептидный антибиотик
Лазикс 3 Петлевый диуретик
Левофлоксацин 4 Антибиотк группы Фторхинолов
Лидокаин 4 Анестетик
Ломефлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Метатрексат 1 Цитостатический препарат
Моксфлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Мупироцин 4 Полипептидный антибиотик
Напроксен 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Неомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Нетилмецин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Нитроген-мустард 1 Цитостатический препарат
Нитрогранулоген 1 Цитостатический препарат
Огекрин 3 Петлевый диуретик
Орбицин 1 Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов
Орунгамин 2 Противогрибковый препарат В побочках заявлена преходящая или постоянная глухота. Кому как повезёт. ВНИМАНИЕ! Во многих инструкциях, выложенных в интернете, о такой побочке упоминаний нет.
Пенимицин 1 Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов
Пиретамид 3 Петлевый диуретик
Полимиксин В 4 Полипептидный антибиотик
Противотуберкулёзные средства 1 Производные ПАСК
Сисомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Спарфлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Стрептомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Тетрациклин 4 Антибиотик группы Тетрациклинов Есть мнение, что все тетрациклины ототоксичны
Тобрамицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Урегит 3 Петлевый диуретик
Фенилбутазол 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Фуразолидон 4 Производное нитрофурана
Фуросемид 3 Петлевый диуретик
Хинидина сульфат 4 Антиаритмический препарат
Хинин 3 Противомалярийный препарат
Хлорметин 1 Цитостатический препарат
Хорохин 3 Противомалярийный препарат
Циклосерин 1 Цитостатический препарат
Ципрофлоксацин (Цифран) 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Цисплатин 1 Цитостатический препарат
Цифран (Ципрофлоксацин) 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Эритромицин 4 Макролид
Этакриновая кислота 3 Петлевый диуретик

Таблица составлена Игорем Горбенковым с помощью многочисленных участников сообщества, опубликована 29 марта 2016 года. Но постоянно корректируется. Следите за обновлениями.

Таблица изменена 18 мая 2016 года. Убраны дубликаты, скорректированы названия, добавлен один препарат. Отмечена степень ототоксичности. Отдельная благодарность Алексею Гутенбергу за титанический труд по классификации.

Изменения от 5 июля 2016 года: добавлена ссылка на подробное описание препаратов группы амингликозидов

Есть желание поддержать проект? Ознакомьтесь, что вы можете сделать.

Существует несколько десятков наименований лекарственных средств, которые могут вызывать нарушения слуха и равновесия.

Ототоксичными называются препараты, оказывающие токсическое воздействие на волосковые клетки внутреннего уха, которые являются рецепторными органами слуха и равновесия.

Следовательно, прием лекарственных средств из этой группы длительное время или повторными курсами может привести к тугоухости, звону в ушах (тиннитусу) и нарушению равновесия.

Необходимость назначения ототоксичных препаратов – это всегда обдуманный и ответственный шаг.

Среди этих лекарств большинство не имеет альтернатив, их прием жизненно важен.

Существует несколько десятков наименований лекарственных средств, которые могут вызывать нарушения слуха и равновесия.

Если при приеме этих препаратов Вы почувствовали симптомы снижения слуха, неприятные ощущения в ушах или посторонние звуки, Ваша походка стала неустойчива – пожалуйста, сообщите об этом лечащему врачу сразу!

Антибактериальные препараты

Антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин) являются наиболее распространенными ототоксичными препаратами. Отрицательное воздействие усиливается при длительном лечении или повторном курсе приема. Применение одновременно двух препаратов этой группы вызывает резкое необратимое повреждение слуховых рецепторов. Особенно чувствительны к аминогликозидам новорожденные и дети первых двух лет жизни.

Отказаться от использования препаратов данной группы невозможно: это лекарства первой линии при лечении туберкулеза, они хорошо справляются с бактериями, устойчивыми к другим группам антибактериальных средств. Незаменимы они при лечении менингитов, пневмоний, внутрибольничных инфекций, сепсиса.

Противоопухолевые средства

Среди этой группы лекарств, наибольшей ототоксичностью обладают цитостатические препараты на основе платины (цисплатин, карбоплатин). Установлена прямая зависимость между приемом платиносодержащих препаратов и вероятностью нарушения слуха. Цитостатики на основе платины широко используются при лечении рака яичек и яичников, рака легких, злокачественных опухолях головы и шеи. Негативные воздействия на орган слуха имеют различные проявления: от шума в ушах и легкого головокружения и снижения слуха до полной потери слуха.

Нестероидные противовоспалительные средства

Наиболее распространенные ототоксические препараты – группа НПВС. Многочисленные исследования подтвердили ототоксическое воздействие у лиц, длительно принимающие препараты этой группы. Самый выраженный негативный эффект имеет аспирин. Он нарушает проводимость мембран, покрывающих волосковые клетки, тем самым препятствует нормальному звукопроведению.

Именно поэтому перед самостоятельным применением аспирина и его аналогов, лучше проконсультироваться с лечащим врачом.

Петлевые диуретики

Фуросемид, этакриновая кислота часто назначаются при глаукоме, при повышенном кровяном давлении и отеках. Они нарушают ионный баланс в эндолимфе и внутри волосковых клеток, тем самым затрудняя проведение звука. Однако чаще всего ототоксический эффект временный и обратимый.

Что же делать?

Любое лекарственное средство имеет свои побочные эффекты. Однако далеко не все они обязательно проявятся.

Так и с ототоксичностью: при назначении лекарств из этой группы, не спешите от них отказываться. Вероятность повреждения слуха не так высока, как оказываемая польза. В Ваших силах лишь прислушиваться к своему организму и вовремя реагировать на изменения, обращаясь к врачу. При ярко выраженном отрицательном воздействии лечащий доктор попытается найти выход, назначив альтернативу, либо вовремя начав лечение слуха.

Диагностика и лечение ототоксических кохлеовестибулярных расстройств

Поражение внутреннего уха, сопровождающееся снижением слуха, ушным шумом и вестибулярными расстройствами, может быть следствием применения, в т. ч. нерационального, лекарственных средств с известным ототоксическим побочным действием. До применения антибиотиков наиболее ототоксичными лекарственными препаратами считались мышьяк, хинин, хлорохин, салицилаты. Позднее эта группа препаратов пополнилась антибиотиками аминогликозидного ряда (неомицин, канамицин, дигидрострептомицин, стрептомицин, тобрамицин, сизоцимин, амикацин, нетилмицин, рибостамицин, амикацин, метилмицин, тобрамицин, гентамицин, ципрофлоксацин, эритромицин), петлевыми диуретиками (ацетазоламид, этакриновая кислота), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат, диклофенак, ибупрофен, индометацин), противоопухолевыми препаратами – производными платины (цисплатин, карбоплатин). Ятрогенное воздействие может наблюдаться также при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, фозиноприл), анестетиков (лидокаин), антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин), противомалярийных препаратов (хлорохин), блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, никардипин) и др. Следует отметить, что более 500 лекарственных препаратов способны вызывать головокружение.

В нескольких международных классификациях сформулированы критерии тяжести ототоксичности. По версии, разработанной в 1988–1999 гг. CTC-NCI (version 2.0), ототоксичность рассматривается как самостоятельный вид токсичности, затрагивающий наружное, среднее и/или внутреннее ухо. Выделяют 4 степени токсического поражения внутреннего уха (табл. 1).

В практической медицине важно оценивать как тяжесть клинических проявлений ототоксичности, так и уровень качества жизни пациента. С этой целью полезно использовать фрагмент из разработанной ВОЗ (2001 г.) международной классификации функций организма, активности и участия (МКФ).

Критерии (шкалы) оценки функциональных нарушений при ототоксическом поражении внутреннего уха (на основе МКФ):

1. Звон или шум в ушах.

2. Головокружение.

3. Ощущение падения.

4. Тошнота, связанная с головокружением.

5. Наклон.

6. Нахождение в положении лежа.

7. Использование точных движений кисти.

8. Передвижение в пределах жилища.

9. Ходьба на короткие расстояния.

10. Ходьба на дальние расстояния.

11. Использование пассажирского транспорта.

Оценка проводится по 5-балльной шкале (5 – абсолютные нарушения, 4 – тяжелые нарушения, 3 – умеренные нарушения, 2 – легкие нарушения, 1 – нарушения ничтожные или отсутствуют).

Современная медицина располагает целым арсеналом методов инструментального обследования больных с ототоксическими кохлеовестибулярными расстройствами, это:

  • компьютерная стабилометрия;
  • компьютерная электронистагмография;
  • видеоокулография;
  • компьютерная аудиометрия;
  • отоакустическая эмиссия;
  • магнитно-резонансная томография головного мозга и шейного отдела позвоночника;
  • дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов;
  • вариационная пульсометрия.

В практическом отношении важно разработать оптимальную схему обследования, включив в нее необходимый и достаточный перечень исследований.

Особенностью течения кохлеовестибулярных расстройств является вегетативный дисбаланс, что коррелирует с результатами оценки состояния вегетативной нервной системы методом вариационной тахипульсометрии. Исследования подтверждают наличие вегетативного дисбаланса у подавляющего большинства больных с периферическими кохлеовестибулярными нарушениями, что обусловливает необходимость проведения данного исследования у всех больных с ятрогенной ототоксичностью.

Ведущее место среди ототоксических медицинских препаратов занимают антибиотики аминогликозидного ряда . Причем сведения об ототоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов, в частности стрептомицина, появились сразу после его открытия и применения для лечения больных туберкулезным менингитом. Открытые позднее антибиотики этого ряда: гентамицин, неомицин, канамицин, дигидрострептомицин, тобрамицин, сизоцимин, амикацин, нетилмицин, рибостамицин также обладают ототоксическим действием, частота которого при терапевтических концентрациях лекарственного препарата в сыворотке достигает 15–40% случаев и зависит от возраста пациента, дозы препарата, кратности приема и длительности лечения.

Все аминогликозиды оказывают негативное влияние на внутреннее ухо, причем одни из них повреждают в первую очередь спиральный орган, что клинически проявляется сенсоневральной тугоухостью различной степени выраженности вплоть до глухоты и шумом в ушах, другие – вестибулярные структуры лабиринта, что приводит к выраженному системному головокружению, атаксии, угнетению вестибулярной функции лабиринтов. Так, вестибулотоксичны стрептомицин и тобрамицин, особенно у больных с почечной недостаточностью, а гентамицин (который более чем в 2 раза токсичнее стрептомицина) поражает преимущественно улитку. Наиболее ранние нарушения слуха возникают на частотах 12–16 кГц и выявляются при аудиологическом исследовании слуха в расширенном диапазоне частот. Последствия токсического воздействия сохраняются в течение 2–3 нед., но при отсутствии адекватного лечения могут стать необратимыми. Характерно, что даже после отмены препарата прогрессирование тугоухости у пациента не прекращается. Высокочувствительны к токсическому действию аминогликозидов дети раннего возраста. Наиболее тяжелые и необратимые токсические повреждения внутреннего уха развиваются у новорожденных, матери которых во время беременности получали лечение аминогликозидами, что объясняется способностью этих антибиотиков проникать через плацентарный барьер.

Накопление токсического препарата в жидкостях внутреннего уха и повреждение волоскового аппарата улитки связаны со способностью аминогликозидов затруднять венозный отток из улитки и вызывать нарушения в спиральной связке и сосудистой полоске. Нарушения слуха определяются также продолжающимся токсическим действием антибиотика, проникшего в перилимфатическое пространство . Аминогликозиды вызывают дегенеративные изменения в ампулах полукружных каналов и мешочках преддверия. К стрептомицину чувствительны статокинетическая мембрана, клетки ампулярного гребешка и эллиптического мешочка, к канамицину – спиральный орган.

При многократных введениях антибиотика происходит его накопление в наружных волосковых клетках, сосудистой полоске, спиральной связке и нейроэпителиальных элементах преддверия, что приводит к гибели этих структур. Прежде всего нарушения возникают в первом ряду наружных волосковых клеток основного завитка улитки, которые участвуют в восприятии высокочастотных звуков. Нарастание ототоксического эффекта сопровождается повреждением второго и третьего рядов волосковых клеток, распространением на другие завитки улитки, реагирующие на низкочастотное звуковое раздражение, позднее происходят изменения в нервных волокнах и спиральном ганглии. Реже в патологический процесс вовлекаются внутренние волосковые клетки.

В онкологической практике широко применяют препараты платины (цисплатин, карбоплатин). Однако наряду с высокой цитостатической активностью они обладают рядом побочных эффектов, в т. ч. нефро-, нейро- и ототоксичностью . Экспериментальные радиоизотопные исследования показали, что накопление цисплатина происходит в различных структурах улитки, большей частью в сосудистой полоске. На фоне химиотерапии цисплатином в случае формирования ототоксического эффекта первыми повреждаются поддерживающие клетки Дейтерса. С увеличением дозы и длительности действия цисплатина процесс дегенерации распространяется от базального к апикальному завитку улитки, вовлекая в него наружные, а затем и внутренние волосковые клетки. Более высокие дозы вызывают дегенерацию сосудистой полоски. Доказано, что ототоксичность цисплатина резко возрастает при нарушении выделительной функции почек и нарушении кровоснабжения внутреннего уха, определенную роль играет индивидуальная и генетическая предрасположенность .

Из НПВП наиболее токсичны для органа слуха салицилаты – ацетилсалициловая кислота и натрия салицилат вследствие их влияния на биоэлектрические процессы в улитке за счет нарушения проводимости мембран волосковых клеток. При длительном приеме значительных доз салицилатов возможно развитие сенсонев­ральной тугоухости с потерей слуха в диапазоне 20–40 дБ. Как правило, тугоухость и шум в ушах обратимы и исчезают через 24–72 ч после отмены ототоксичного препарата.

Ототоксическое действие «петлевых» диуретиков связано с их способностью нарушать барьер между эндо- и перилимфой в улитке за счет изменения плотности соединения маргинальных клеток, ограничивающих эндолимфатическое пространство. Образующийся дисбаланс натрия, калия, хлора, снижение содержания кальция вызывают угнетение восприятия звукового раздражения структурами улитки. В нейроэпителиальных клетках внутреннего уха уменьшается содержание аминокислот, снижается активность окислительно-восстановительных процессов, изменяется соотношение катионов Na+ и K+ в клетке, уменьшается активность щелочной фосфатазы в стенках сосудов сосудистой полоски. Происходят блокировка Са2+-зависимого гидролиза фосфатидилинозитола, торможение клеточной активности и нарушение контроля изменения длины волосковых клеток.

Несмотря на очевидный ототоксический эффект, производные платины (цисплатин и карбаплатин) являются на сегодняшний день одними из основных в лечении ряда солидных диссеминированных опухолей различной локализации, а аминогликозиды остаются препаратами выбора при таких заболеваниях, как туберкулез, бруцеллез, туляремия, в сочетании с β-лактамами и гликопептидами – при инфекционном эндокардите, посттравматическом менингите, интроабдоминальной инфекции, инфекции органов малого таза, остеомиелите, септическом артрите. Поэтому важное значение имеет возможность использования лекарственных препаратов и методов, позволяющих избежать или уменьшить риск развития побочных эффектов аминогликозидов без отмены последних.

О важности данной проблемы свидетельствует многочисленность предложенных способов и методов медикаментозной и немедикаментозной коррекции ототоксических кохлеовестибулярных нарушений.

Медикаментозное лечение и профилактика ятрогенной ототоксичности предполагает использование бетагистина дигидрохлорида, винпоцетина, антигипоксантов, никотинамида, цитохрома С, диоксометилтетрагидропиримидина как протективных средств сенсорных нарушений, комбинированных препаратов витаминов группы В.

Немедикаментозные методы лечения ятрогенной ототоксичности включают применение рефлексотерапии, гирудотерапии, гипербарической оксигенации.

При ототоксическом поражении вестибулярного отдела внутреннего уха повышению статокинетической устойчивости способствует проведение вестибулярной тренировки :

  • активная тренировка посредством гимнастических упражнений;
  • пассивная тренировка при помощи различных вращающихся и качающихся установок (кресло Барани, установки Хилова, Маркаряна, Стрельцова, Разсолова);
  • смешанная форма вестибулярной тренировки, которая включает гимнастические упражнения и пассивные приемы для повышения неспецифической статокинетической устойчивости.

Лечение злокачественных опухолей на современном этапе позволяет значительно продлить жизнь пациентам и в ряде случаев излечить их. В связи с этим особую значимость приобретает проблема совершенствования медицинской и социальной реабилитации и повышения качества жизни пациентов, получающих лечение и излеченных от злокачественных опухолей . Несмотря на достаточно хорошо изученный механизм ототоксичности препаратов платины, до настоящего времени не существует эффективных и надежных средств профилактики и лечения цисплатиновой ототоксичности. Это следует признать актуальной в научном и практическом плане задачей современной оториноларингологии и онкологии.

Основной механизм противоопухолевого действия цисплатина обусловлен дестабилизацией молекулы ДНК, образованием аддуктов цисплатина с ДНК, последующей фрагментацией ДНК и апоптозом опухолевых клеток. Механизм развития цисплатиновой ототоксичности сходен с воздействием, которое производят на внутреннее ухо антибиотики аминогликозидного ряда. Различие заключается в том, что аминогликозиды, в отличие от цисплатина, повреждают и вестибулярный отдел лабиринта. Накопление цисплатина происходит в различных структурах улитки, большей частью в базилярной мембране, вестибулярной лестнице, но втрое больше – в сосудистой полоске. Первыми повреждаются поддерживающие клетки Дейтерса . С увеличением дозы и длительности действия цисплатина процесс дегенерации распространяется от базального к апикальному завитку улитки, вовлекая в него наружные и внутренние волосковые клетки. Снижается эндокохлеарный потенциал. Происходят характерные изменения: апоптоз, пикноз и уплотнение ядер, ДНК-фрагментация в органе Корти, спиральном ганглии и соcудистой полоске .

С 1995 г. арсенал химиотерапевтических средств пополнился новыми препаратами с выраженной противоопухолевой активностью. Один из этих препаратов – карбоплатин имеет схожий с цисплатином противоопухолевый механизм, обладает примерно равной цисплатину клинической эффективностью в отношении широкого спектра опухолей, но является менее токсичным.

Таким образом, проблема медикаментозной ототоксичности до настоящего времени остается актуальной, требующей проведения дальнейших научно-клинических исследований.

Ототоксичность лекарственных средств

К сожалению, несмотря на многочисленные научные пуб ликации, обсуждения на научно-практических конференциях, токсическое влияние лекарственных препаратов на орган слуха и развитие тугоухости до настоящего времени остается трудной проблемой оториноларингологии. Среди так называемых ототоксических медикаментов первое место занимают антибиотики-аминогликозиды (стрептомицин, неомицин, канамицин, аминогликозиды нового поколения – гентамицин, тобрамицин, амикацин).

Аминогликозиды наряду с такими свойственными всем антибиотикам побочными проявлениями, как аллергические реакции (зуд, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок), обладают нейротоксичностью, вызывая повреждение органа слуха и вестибулярного аппарата, а также нефротоксичностью, при которой нарушается выделительная функция почек, что усиливает ототоксический эффект. Нейротоксическому воздействию подвергается зрительный нерв, могут развиться полиневриты, парестезии, головная боль. Ототоксичность усиливается при повторных курсах лечения аминогликозидами вследствие повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также на фоне среднего отита, акутравмы, иммунологической недостаточности. Применение сочетания двух антибиотиков-аминогликозидов вызывает резкое необратимое повреждение. Чувствительность к аминогликозидам зависит от возраста: наиболее чувствительны дети и пожилые. Выраженное ототоксическое повреждение развивается у плода внутриутробно при использовании аминогликозидов во время беременности.

Попытка ограничить показания к назначению аминогликозидов только при туберкулезе оказалась несостоятельной. Несмотря на ототоксичность, область применения аминогликозидов продолжает расширяться, что обусловлено высокой фармакологической активностью этих антибиотиков, широким диапазоном бактерицидного и бактериостатического воздействия на высоковирулентные возбудители (как грамположительные, так и грамотрицательные), синегнойную палочку, малочувствительную к антибиотикам других групп, на стойкую стафилококковую флору. Стрептомицин применяют в качестве основного противотуберкулезного средства для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезного поражения других органов. Стрептомицин-хлор-кальциевый комплекс применяют по жизненным показаниям при туберкулезном менингите.

Меры профилактики ототоксического действия аминогликозидов

  • Ограничить показания к применению аминогликозидов жизненно важными. Особенно строгое ограничение должно соблюдаться у беременных и у детей раннего возраста.
  • Начинать введение аминогликозида с небольшой — не более половины — дозы в первые 1-2 дня.
  • Никогда не сочетать введение двух аминогликозидных антибиотиков.
  • Проводить ежедневный подробный опрос больного о появлении шума в ушах, головокружении. Ежедневное исследование слуха шепотной речью (определение коркового нарушения) и тональной аудиометрией в расширенном диапазоне частот (поражение за пределами социально-речевого слуха). Отменить назначение аминогликозида при первой жалобе на шум в ушах.
  • Следить за выделительной функцией почек.
  • Исследовать уровень зрения.
  • К ототоксическим лекарственным препаратам относятся также петлевые диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, гормональные препараты. Среди нестероидных противовоспалительных средств наиболее ототоксичными являются салицилаты – ацетилсалициловая кислота и натрия салицилат. В эксперименте Доуек и соавт. выявили незначительное повреждение наружных волосковых клеток улитки морских свинок, накопление салицилатов в сосудистой полоске, угнетение трансаминаз улитки, снижение синтеза простагландинов.

    Петлевые диуретики – фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, по клиническим данным, снижают остроту восприятия звуков. Экспериментально установлено их повреждающее воздействие на морфологические структуры внутреннего уха (отек сосудистой полоски); возникает дисбаланс натрия, калия, хлора, что на фоне снижения содержания кальция может привести к понижению возбудимости улитки.

    В возникновении острой нейросенсорной тугоухости существенно значение ототоксичных факторов: у взрослых больных частота нейросенсорной тугоухости ототоксической этиологии составляет 5–10%, в детском возрасте до 26–70%. Среди взрослых больных туберкулезом, получавших ототоксичные антибиотики, повреждение органа слуха наблюдается в 78% случаев; в группе больных туберкулезным менингитом тяжелая степень тугоухости развивается в 100% случаев. У больных диссеминированной формой туберкулеза нейросенсорная тугоухость выявлена в 58–65%. Отмечена корреляция выраженности тугоухости с дозой стрептомицина и продолжительностью лечения. По-видимому, сам по себе туберкулезный процесс и обусловленная этим заболеванием интоксикация также способствуют развитию тугоухости.

    Значительное место в этиологии нейросенсорной тугоухости у детей занимает ототоксическая тугоухость. Анализ историй заболевания показал, что не всегда показания к применению аминогликозидов были обоснованы тяжестью и особенностями течения заболевания – можно было использовать другие, не обладающие ототоксическими свойствами, антибиотики. Наиболее тяжелые необратимые токсические повреждения развиваются в период внутриутробного развития плода при использовании аминогликозидов у беременных вследствие проницаемости плаценты для аминогликозидов. Развивается синдром глухонемоты, ограничивающий социальные возможности ребенка и требующий специального обучения в сурдологическом отделении.

    Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с острой и хронической нейросенсорной тугоухостью ототоксической этиологии свидетельствует о том, что абсолютных показаний к применению аминогликозидов в большинстве случаев не было. Степень тяжести тугоухости зависит от концентрации аминогликозида в крови, повышенной индивидуальной чувствительности, уже имеющейся патологии органа слуха – хронический гнойный и адгезивный средний отит, нарушения выделительной функции почек. С большой осторожностью следует применять (местно) лекарственные препараты, содержащие аминогликозиды.

    Предпринимались попытки экспериментально определить места воздействия и глубину повреждения во внутреннем ухе, выработать оптимальную дозировку препарата, создать экспериментальную модель для поиска препаратов-антагонистов ототоксического воздействия аминогликозидов. Установлено, что в основном последовательно поражались структуры внутреннего уха: сначала сосудистая полоска; затем антибиотики накапливаются в жидкостях внутреннего уха; повышается проницаемость; страдают ультраструктурные элементы рецепторных клеток спирального органа.

    Таким образом, клинические наблюдения и экспериментальные исследования в большинстве случаев применения аминогликозидов обнаруживают ототоксическое повреждение органа слуха. С другой стороны, широкий спектр действия аминогликозидов, их фармакологическая активность в отношении многих устойчивых к другим антибиотикам возбудителей тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний вынуждают применять аминогликозиды не только по поводу туберкулеза. Решение задачи применения по расширенным, но жизненно важным показаниям заключается в поиске и создании таких средств, которые могут предотвратить либо значительно ослабить, сделать нестойким ототоксическое повреждение.

    Обосновано применение таких средств, как нейропептиды, которые обладают активирующим влиянием на регенерацию нервной ткани периферических и центральных отделов нервной системы; индометацин, атропин сульфат, нифедипин; галантамин – антихолинэстеразный препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер и способствующий проведению импульсов в периферическом отделе слухового анализатора. Предложен препарат хондроитин-4, способствующий сохранению биоэлектрической активности. Хороший эффект наблюдали при применении пимадина и амидорина в качестве антагонистов аминогликозидов.

    Аминогликозиды появились на свет в 1944 году. Первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный из бактерий-актиномицетов. В настоящее время доступны такие препараты, как стрептомицин, дигидрострептомицин, канамицин, гентамицин, неомицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин. Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками, которые связываются с 30S рибосомами и ингибируют синтез бактериальных белков. Они активны только в отношении аэробных грамотрицательных бацилл и кокков.

    Хотя ототоксические эффекты аминогликозидов хорошо документированы, этот класс препаратов до сих пор широко используется и сегодня. Аминогликозиды могут быть использованы в комбинации с пенициллином в лечении инфекционных эндокардитов: стафилококкового, стрептококкового, и, особенно, энтерококкового эндокардитов. Аминогликозиды часто добавляют к бета-лактамным антибиотикам, когда лечатся серьезные инфекции, вызванные синегнойной палочкой. Аминогликозиды также могут быть эффективными при лечении туберкулеза. Лечение отдельных групп пациентов, в том числе с кистозным фиброзом, дисфункцией иммунной системы, а также страдающих некоторыми хроническими инфекционными заболеваниями, наиболее вероятно, будет проведено с использованием этого класса антибиотиков.

    Из всех ототоксичных препаратов, аминогликозиды являются наиболее вестибулотоксичными, хотя у этих препаратов явно выраженное дифференцированное воздействие на вестибулярную и кохлеарную систему. Канамицин, амикацин, неомицин и дигидрострептомицин являются преимущественно кохлеотоксичными. Гентамицин влияет как на кохлеарную, так и вестибулярную систему. Тем не менее, большинство авторов позиционируют гентамицин в первую очередь, как вестибулотоксичный. Стрептомицин, тобрамицин и нетилмицин также в первую очередь вестибулотоксичные.

    Патофизиология

    Аминогликозиды в первую очередь токсичны для почек и кохлеовестибулярной системы. Однако не существует чёткой корреляции между степенью нефротоксичности и ототоксичности. Кохлеарная токсичность изначально проявляется как потеря слуха в области высоких частот, а в дальнейшем может привести к необратимому разрушению наружных волосковых клеток в Кортиевом органе, преимущественно в базальном витке улитки. В вестибулярном аппарате волосковые клетки первого типа, они более чувствительны, чем волосковые клетки второго типа.

    Аминогликозиды выводятся значительно медленнее из внутренних жидкостей уха, чем из сыворотки крови и, следовательно, существует задержка в проявлении ототоксических свойств аминогликозидов. Эта задержка может привести к началу потери слуха или развитию потери слуха после прекращения лечения аминогликозидами. Наблюдение за пациентом для выявления кохлеотоксического и вестибулотоксического эффекта в течение шести месяцев после прекращения лечения аминогликозидами имеет важное значение.

    Точные механизмы ототоксичности аминогликозидов остаются неизвестными. Аминогликозиды, при их использовании, вовлекаются во многие клеточные процессы, и эти процессы продолжают оставаться областью активных исследований. Действительно, аминогликозидные агенты должны входить в волосковые клетки, чтобы вызвать их гибель. Как следствие, может наступить: нарушение синтеза митохондриальных белков, образование свободных радикалов кислорода, активация с-Jun N-терминальной киназы (JNK) и активация каспаз и нуклеаз. Также было показано, что аминогликозиды имеют прямое воздействие на потенциалы клеточных мембран через взаимодействие с калиевыми каналами. Кроме того, аминогликозиды, взаимодействуя с переходными металлами, такими как железо и медь, потенцируют образование свободных радикалов, которые в дальнейшем повреждают клетки.

    В конечном счете сочетание этих процессов приводит к перманентной утрате чувствительности волосковых клеток как в улитке, так и вестибулярном аппарате, что приводит к постоянной потере слуха или нарушению равновесия.

    Ототоксичность аминогликозидов, скорее всего многофакторная, изучение её механизмов продолжается. Некоторые исследователи изучают действие энтеросорбентов железа и антиоксидантов в качестве возможных агентов для предотвращения потери слуха во время терапии. Другие исследователи изучают формы генной терапии в качестве будущих вариантов лечения. В настоящее время, при повреждении рецепторов кохлеовестибулярного аппарата, никакое лечение не доступно, кроме усиления звука слуховыми аппаратами и кохлеарной имплантации. Поэтому профилактика имеет первостепенное значение.

    Эпидемиология

    В некоторых странах антибиотики аминогликозидной группы назначают свободно или они доступны без рецепта. В этих районах аминогликозиды вызывают целых 66% случаев глухоты, а иногда и глухонемоты, если утрата слуха наступила в младенческом возрасте. В зависимости от препарата и дозирования до 33% взрослых пациентов, прошедших лечение аминогликозидами имеют аудиометрически подтверждённые изменения слуха. Вестибулярная токсичность также хорошо задокументирована. Она наблюдается у 4% взрослых пациентов. Побочные явления, вызванные токсичностью аминогликозидов, могут быть уменьшены при применении тщательного и своевременного мониторинга, а так же в результате повышения осведомлённости как врачей, так и пациентов.

    Исследования показывают, что кохлеарной токсичности аминогликозидов реже подвержены новорожденные и дети, чем взрослые. Частота индуцированной аминогликозидами кохлеарной токсичности среди новорожденных оценивается около 2%.

    Из личного опыта: моему новорожденному сыну был назначен гентамицин, как средство от … диареи. Хорошо, что моя мудрая супруга выкинула этот страшный препарат в ведро. Хоть господин Matz GJ и оценивает риск кохлеотоксичности у новорожденных в два процента, но проверять на своём сыне статистику нет совершено никакого желания. Особенно по такому поводу, как понос.

    Факторы риска

    Определенные факторы могут повысить риск развития ототоксичности. Аминогликозидная ототоксичность наиболее вероятно наступит при применении больших доз, при более высоком уровне препарата в крови, или при большей продолжительности терапии. Другая группа риска включает в себя пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, с уже существующими проблемами слуха, со случаями ототоксичности у родителей и родственников, и пациентов, которые принимают петлевые диуретики или иные ототоксичые или нефротоксичные препараты.

    Существует генетическая предрасположенность. Известна мутация в митохондриальной РНК «1555A>G». Эту мутацию связывают с высоким риском постоянной потери слуха на фоне приёма аминогликозидов. У недоношенных детей с этой мутацией риск особенно высок, особенно с учётом того, что для их лечения зачастую используются аминогликозиды.

    Генный дефект создает изменение в митохондриальном синтезе белка. Китайские пациенты с этим дефектом предрасположены к более быстрому развитию аминогликозидной ототоксичности и у них развиваются более тяжкие последствия. Тщательное изучение семейной истории имеет важное значение и может предотвратить многие случаи развития ототоксичности. Кроме того, некоторые исследователи полагают, что население с высокой степенью риска (пациенты с муковисцидозом, выявленными случаями в семейной истории, и страдающие иммунной дисфункцией) должны быть проверены на наличие этой мутации.

    Признаки и симптомы

    Клинически острое кохлеарное повреждение может проявляться как звон в ушах. Ранняя потеря слуха может пройти для пациента незаметно, и первоначально будет проявляться как увеличение порога восприятия высоких частот (> 4000 Гц). При дальнейшем развитии поражения затрагиваются более низкие частоты из социально-речевого диапазона, и пациент может значительно потерять слух, вплоть до полной глухоты, если продолжит приём препаратов. Если препарат отменить на ранних стадиях, ещё при начале процесса повреждения, дальнейшая потеря слуха может быть предотвращена, и возможно частичное восстановление слуховых пороговых значений. Тем не менее, потеря слуха, как правило, носит постоянный характер.

    Симптомы вестибулярной токсичности обычно включают нарушение равновесия и визуальные симптомы. Равновесие сложнее держать в темноте или в ситуациях, в которых положение тела в пространстве является неопределенным. Появляются паталогические головокружения. Визуальные симптомы, называемые «осциллопсией», происходят только при движении головой.

    Быстрые движения головой вызывают временное размазывание изображения. Это может вызвать трудности с распознанием дорожных знаков во время вождения или трудности с распознанием лиц людей во время ходьбы. Как ранний клинический признак может присутствовать нистагм.

    Профилактика

    Профилактика ототоксичности, вызываемой аминогликозидами, предполагает тщательный мониторинг уровня лекарственного средства в сыворотке крови и функции почек, а также оценку слуха до, во время и после лечения. Прохождение базовой аудиометрии до начала терапии не всегда возможно в острых ситуациях. Ежедневные обследования снижают риск ототоксичных последствий, и их следует проводить всякий раз, когда это возможно. Следует добросовестно выявлять пациентов с высокой степенью риска и выбирать альтернативные антибиотики для них. И, помня о том, что аминогликозиды остаются в улитке длительное время после завершения их введения, следует проинструктировать пациентов, чтобы они избегали шумных мест в течение шести месяцев после завершения терапии потому, что они остаются более чувствительными к кохлеарным повреждениям вызванным шумом.

    Недавние исследования на животных включали в себя введение веществ, связывающих свободные радикалы, энтеросорбенты железа и ингибиторов подавляющих или задерживающих течение физико-химических реакций, приводящих к гибели клеток, в качестве возможных механизмов для предотвращения ототоксичности. Несколько перспективных агентов, включая витамин Е, альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту, Эбселен были признаны отопротекторами и эффективным в некоторых исследованиях на животных. Но необходимы дальнейшие клинические исследования надлежащего качества, чтобы определить, существуют ли защитные механизмы продемонстрированные в исследованиях на животных и могут ли они быть воспроизведены на людях, сохраняя при этом терапевтический эффект аминогликозидов.

    Исследователь Кочигит (Kocyigit) с соавторами предположил, что антиоксидант N-ацетил-цистеин (NAC) может защитить от ототоксичности амикацина. В исследовании приняли участие 46 пациентов, у которых развился перитонит на фоне перитонеального диализа. Это самое опасное осложнение для данной процедуры, для лечения которого был применён амикацин. Пациенты были разбиты на две равные группы: экспериментальную, получавшую NAC, и контрольную, получавшую плацебо. Результаты отоакустической эмиссии, регулярно проводимой в обеих группах, показали, что NAC защищает функции слуха, в частности, на более высоких частотах. Кроме того, измерения окислительного стресса показали, что антиоксидантный статус значительно улучшился у пациентов, получавших NAC.

    Обзор литературы по Кранзер (Kranzer) с соавторами также показал, что NAC обладает отопротективным эффектом при введении совместно с аминогликозидами. Обзор, в который были включены 146 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показал снижение ототоксичности при использовании NAC во время контролируемого лечения аминогликозидами.

    Конкретные аминогликозиды

    Стрептомицин: Стрептомицин был первым аминогликозидом, получившим клиническое применение. В прошлом он был эффективен в отношении грамотрицательных бактерий. Стрептомицин в большей степени влияет на вестибулярную, нежели на слуховую систему. Вестибулярная система в основном повреждается при длительном применении стрептомицина и у больных с почечной недостаточностью. В настоящее время многие инфекции устойчивы к стрептомицину. По этой причине, а так же из-за его токсичности, данный препарат в настоящее время используется редко. Тем не менее, использование стрептомицина оправдано для лечения туберкулеза.

    Гентамицин: Как и стрептомицин, гентамицин наиболее опасен для вестибулярной системы. Терапевтические пиковые уровни в сыворотке крови 10-12 мкг/мл, как правило, считаются безопасными, но все еще могут быть токсичными у некоторых пациентов. Требуется тщательно следить за дозировкой, особенно у больных с почечной недостаточностью.

    Неомицин: Этот препарат является одним из наиболее кохлеотоксичных аминогликозидов при пероральном введении и в высоких дозах. Таким образом, системное применение в большинстве случаев не рекомендуется. Неомицин является одним из самых «медленных» аминогликозидов, который надолго остаётся в перилимфе. Следовательно, токсичность может наступить даже через одну-две недели после прекращения терапии. Неомицин в основном используется в качестве эффективного препарата для лечения инфекций наружного слухового прохода. Неомицин, как правило, считается безопасным при местном применении в ушном канале и на небольших участках поражённой кожи, однако лучше подыскать альтернативу. Применять только по жизненным показаниям.

    Канамицин: Менее токсичен, чем неомицин, но ототоксичность канамицина в целом велика. Канамицин вызывает необратимые повреждения волосковых клеток, что приводит к потере слуха в области высоких частот и полной глухоте. Повреждает в первую очередь улитку, в то время как вестибулярная система, как правило, остаётся неповреждённой. На сегодняшний день канамицин имеет ограниченное клиническое применение. Как и в случае с неомицином, парентеральное введение не рекомендуется.

    Амикацин: амикацин является производным канамицина и имеет очень малую вестибулярную токсичность. Его побочные эффекты в основном затрагивают слуховую систему, однако, препарат считается менее ототоксичным, чем гентамицин. Применяется при лечении тяжелых инфекций по результатам посева на флору с определением чувствительности к антибиотикам, а также анализа реакции пациента.

    Тобрамицин: Ототоксичность тобрамицина и амикацина имеет сходную природу. Возможна потеря слуха в области высоких частот. Как и в случае с канамицином, вестибулярная токсичность низкая. Тобрамицин часто используется в качестве ушных препаратов местного действия. Местное применение, хотя и не без оговорок, считается безопасным.

      Ссылки по теме:

    • Перечень ототксичных препаратов

    Есть желание поддержать проект? Ознакомьтесь, что вы можете сделать.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *