Инвазивный аспергиллез легких

Мик. Аспергиллёз. +

Инвазивный аспергиллез легких.

1. Патогенез инвазивного аспергиллеза легких.

Инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ) объединяет все формы аспергиллезной инфекции, протекающие с пенетрацией грибов через эпителиальный барьер дыхательных путей. В литературе описывают в основном случаи ИАЛ, которые развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. В группу риска входят: хроническая гранулематозная болезнь (поражается 25-40% больных), больные с трансплантантами легких (17-26%), костного мозга (2-13%), поджелудочной железы (1-4%), почек (в Европе и США ~1%, в Индии ~10%), больные с ВИЧ-инфекцией, миеломной болезнью, другими значительными иммунодефицитами (~4%) (Denning D.W. et al., 1998). В группе больных острыми лейкозами частота инвазивного аспергиллеза составляет от 5 до 25% (Latgé, 1999). D. Alba с соавт. (1994), проанализировав случаи выявления инвазивного аспергиллеза легких в крупном медицинском учреждении за 9 лет, выяснили, что инвазивный аспергиллез легких обычно диагностируют посмертно (в 97,3% случаев). Только в 25% случаев возможность аспергиллезного поражения предполагали при жизни больных. Другие авторы (Groll A.H. et al, 1996) по данным анализа аутопсий отметили 14-кратное увеличение случаев инвазивных микотических процессов с 1978 по 1992 г. Установлено, что 4% всех больных, умерших в многопрофильной больнице, имели инвазивный аспергиллез и только 2% — инвазивный кандидоз. В Японии выявляемость случаев инвазивного аспергиллеза легких по аутопсиям за период с 1970 по 1995 г. возросла с 0,4 до 1,4% (Yamazaki T. et al., 1997). Кроме того, случаи развития ИАЛ наблюдали после перенесенной респираторной вирусной инфекции (Alha, 1996). O. Kobayashi (1992) описал развитие ИАЛ у больного с гриппоподобным синдромом. Случай ИАЛ отмечался у садовника, когда отсутствие предшествующих заболеваний легких и иммунодефицитного состояния позволило предполагать, что в данном случае важную роль сыграл профессиональный фактор — массивный контакт со спорами А. fumigatus (Zuk et.al., 1989). Описано возникновение ИАЛ у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Thommi G. et al, 1991). В трех таких наблюдениях диагноз был доказан аутопсией и в одном — у выжившего больного — трансторакальной биопсией. Во всех случаях в материале, полученном при бронхоскопическом исследовании, была выявлена культура грибов Aspergillus. Позднее F.W. Smeenk с соавт., (1996) наблюдали случаи ИАЛ у лиц пожилого возраста с ХОБЛ, лечившихся большими дозами ингаляционных кортикостероидов (КС). Возникновение заболевания связывали с локальной иммуносупрессией Т-клеточного звена иммунитета, т.к. общего иммунодефицита ни у одного больного выявлено не было. Авторы считают, что ИАЛ должен рассматриваться при дифференциальной диагностике у больных ХОБЛ, имеющих легочные инфильтраты, резистентные к антибиотикотерапии. Описаны случаи ИАЛ при ВИЧ-инфекции (Kemper A., 1994), в том числе и как первое проявление этого заболевания (Alba D. et al., 1994). Отмечено, что чем больше продолжительность жизни больного ВИЧ-инфекцией, тем больше вероятность развития у него аспергиллеза (Gust-Nubling G. et al., 1990). E. Monlun (1997) и Н.Н.Климко с соавт. (1999) наблюдали случаи ИАЛ с вовлечением головного мозга у больных бронхиальной астмой, которых лечили внутривенно большими дозами КС. M. Zuber с соавт. (1997) описали летальный случай ИАЛ у двадцатипятилетней больной с системной красной волчанкой. D.W. Denning с соавт. в 1996 г. провели обзор 1223 случаев инвазивного аспергиллеза. Уровень смертности при инвазивном аспергиллезе легких составил 86%. Все больные, не получавшие специфической терапии, погибли. Среди больных раком ИАЛ обнаруживали в 30% аутопсий (Bodey G.P., 1988).

Грибы Aspergillus spp. имеют относительно низкий инвазивный потенциал, который не приводит к заболеванию у людей с нормальной иммунной защитой. Основная масса спор гриба, попадающая в организм, элиминируется за счет мукоцилиарного клиренса. Остатки спор и мицелия фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Первичной задачей неспецифической системы иммунитета является контроль роста спор, что препятствует превращению патогена в инвазивную форму (Waldorf, 1998). Это осуществляется, главным образом, за счет киллинга спор альвеолярными макрофагами, который осуществляется за счет переваривания спор в фаголизосомах. Гифы гриба Aspergillus, слишком большие по размеру, не могут фагоцитироваться макрофагами. Хотя макрофаги и способны повреждать стенки гифов, ограничивая их рост, основную роль в этом процессе играют нейтрофилы. Таким образом, в норме существует, по крайней мере, три линии защиты организма против инвазии организма грибами рода Aspergillus: мукоцилиарный клиренс, фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, а также повреждение и элиминация гифов грибов нейтрофилами. При нормальном функционировании врожденной системы иммунитета этих систем вполне достаточно для защиты организма от инвазии грибами.

При нарушениях функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, споры гриба могут прорастать и формировать гифы, способные к инвазии. В группу риска попадают люди с нейтропенией, со сниженной по различным причинам способностью фагоцитов продуцировать перекисные формы кислорода при нормальном уровне нейтрофилов, а также имеющие сниженную кислород-независимую функцию макрофагов. В этом случае возможно формирование адаптивного иммунного ответа, однако у части людей формируются различные по клиническим проявлениям заболевания.

Споры, попавшие в фагосомы макрофагов, способны там персистировать некоторое время. Так, показано, что при однократной нагрузке макрофагов спорами A. fumigatus для переваривания спор требуется более 24 ч (Schaffner, 1992, 1985). Более того, полностью киллинг макрофагами спор гриба A. fumigatus никогда в эксперименте не наблюдается. Основным механизмом внутриклеточного киллинга спор гриба макрофагами является слияние фагосом с лизосомами с постепенной деградацией белков патогена в кислом окружении в присутствии протеолитических ферментов. Частично это связано с тем, что макрофаги являются АПК, и часть фагосом и фаголизосом сохраняется длительное время без слияния с кислыми лизосомами, что обеспечивает процессинг антигенного материала, заключенного в фагосому. В норме, при наличии сохранной иммунной системы, это не приводит к формированию заболеваний. При нарушениях этого процесса часть спор не только персистирует в фагосомах, но и способна прорастать (Schaffner, 1982, 1983). Редкие спорадические случаи ИАЛ у, по-видимому, иммунологически интактных индивидуумов (Denning D.W., 1996) можно объяснить индивидуальными особенностями неспецифической системы иммунитета данного больного.

В моделях на животных показано, что, при недостаточности систем врожденного иммунитета, формирование адаптивного клеточного иммунитета также способно защишать от инвазии организма грибами. Для индукции протективного клеточного иммунитета требуется активация Тх1, тогда как гуморальный иммунитет способствует развитию заболевания (Cenci, 1997, 1998; Centeno-Lima, 2002). Этого можно было ожидать, так как споры гриба персистируют в фагосомах макрофагов, что обеспечивает их «защиту» от действия гуморальной системы. Аналогичный процесс наблюдается при туберкулезе (Boom, 2003). Известно, что при туберкулезе протективный иммунный ответ ассоциирован с клеточным иммунитетом и формированием Тх1 (Hovav , 2003; Pathan, 2001). Поскольку споры гриба A. fumigatus не реплицируются в макрофагах, а только способны длительное время выживать в них, то грибы менее патогенны, чем микобактерии. Отсутствие клеточного ответа у людей, генетически более склонных к формированию гуморального иммунитета, реже приводит к патологии, вызванной грибами, чем при инфицировании микобактериями. Известно, что существует определенная генетическая предрасположенность к ИАЛ. Так, мыши линии DBA/2 более чувствительны к ИАЛ по сравнению с линиями мышей BALB/c или C57BL/6 (Cenci, 1997; Hector, 1990). Основными цитокинами, продуцируемыми Тх1 и играющими роль в защите от ИАЛ, являются ИФН-гамма и ФНО-альфа (Cenci, 1998; Centeno-Lima, 2002). Продукция ИЛ-4 и ИЛ-5 не повышается при ИАЛ, а роль ИЛ-10 двояка и зависит от стадии болезни. ИЛ-10 усиливает фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, но снижает перекисный взрыв, необходимый для элиминации гифов гриба (Del Sero, 1999; Roilides, 1997; Clemons , 2000). В целом, у мышей с инактивированным геном ИЛ-10 повышена резистентность к ИАЛ.

При изучении динамики клиренса спор грибов в модельных экспериментах было показано, что в иммунокомпетентном организме наблюдается две волны иммунного ответа. На первом этапе осуществляется быстрый клиренс патогена резидентными макрофагами, сопровождаемый продукцией ФНО-a, ИЛ-6 и ИЛ-1b. Во время второй фазы в ответ на продуцируемые факторы рекрутируются макрофаги и нейтрофилы из крови, которые фагоцитируют остатки клеточного дебриса. Продукция цитокинов в этой фазе спадает, и пневмония разрешается без вмешательства извне. При подавлении функции врожденной системы иммунитета с помощью введения КС или циклофосфана наблюдается измененная картина клиренса спор, замедленная продукция цитокинов и рекрутирования воспалительных клеток, что приводит к развитию инвазивного процесса в легких. Наличие большой массы мицелия гриба усиливает некроз тканей и повышает продукцию ИЛ-6 и ИЛ-1b. Дополнительно наблюдается инфильтрация легких нейтрофилами при отсутствии моноцитов, что в итоге ведет к легочной недостаточности и гибели мышей в течение 5 дней (Duong, 1998). Искусственное формирование клеточного ответа с помощью иммунизации мышей препаратами грибов в смеси с CpG нуклеотидами, стимулирующими продукции ИЛ-12 АПК и потенциирующими формирование Тх1, приводило к протекции против инвазивного аспергиллеза (Bozza, 2002).

В сумме приведенные данные показывают, что в норме протекция против инвазивного аспергиллеза обеспечивается механизмами врожденного иммунитета. Подавление функции врожденной системы (нейтропения, применение глюкокортикоидных или иных супрессорных препаратов, хронические заболевания и др.) создает условия для созревания спор гриба и инвазии развивающегося мицелия в окружающие ткани, что значительно увеличивает контакт антигенов гриба со специфической иммунной системой. В том случае, когда при этом формируется клеточный ответ (Тх1), специфическая иммунная система способна элиминировать гифы и споры гриба и обеспечить протекцию в дальнейшем. К группе риска относятся люди, генетически более склонные к формированию гуморального ответа на антигены гриба. У таких больных инвазивный процесс будет развиваться на фоне достаточно высоких титров антител к белкам патогена, при этом как антитела, так и Тх2 не только не являются протективными, но и могут усиливать патогенный процесс в легких.

D.W. Denning (1998) приводит следующую классификацию инвазивного аспергиллеза органов дыхания:

1. Аспергиллез легких:

— острый инвазивный;

— хронический некротический аспергиллез;

2. Аспергиллез дыхательных путей:

— обструктивный бронхиальный аспергиллез;

— инвазивный аспергиллезный трахеобронхит;

— язвенный аспергиллезный трахеобронхит;

— псевдомембранозный аспергиллезный трахеобронхит.

Диссеминированный аспергиллез автор выделяет как отдельную форму. В этой классификации следует отметить разделение на аспергиллез легких и дыхательных путей (трахеобронхиального дерева) и выделение хронического некротического легочного аспергиллеза как клинической формы ИАЛ. Разделение легких и дыхательных путей, конечно, представляется довольно условным, так как наличие изолированных процессов при остром инвазивном аспергиллезе маловероятно и может касаться лишь локальных хронических форм. В то же время выделение острых и хронических форм инвазивного аспергиллеза легких имеет существенное значение, поскольку диагностическая и лечебная тактика при этих патологических процессах может различаться. Общей чертой этих форм аспергиллеза является наличие инвазивного компонента. Подробно проблемы классификации хронического аспергиллеза рассмотрены в соответствующем разделе.

2. Клиника острого инвазивного аспергиллеза легких.

Ранними симптомами острого ИАЛ являются кашель (обычно сухой) и лихорадка (Denning D.W., 1998). У больных, получающих КС, температурная реакция может быть менее выраженной. Кровохарканье не является характерной особенностью острого ИАЛ. Одышка чаще отмечена при диффузных процессах и трахеобронхите. Клиническая картина может напоминать острую легочную эмболию. У больных ИАЛ проксимальную трахеобронхиальную локализацию поражения отмечали при бронхоскопии у 20% больных (Germaud P. et al, 1994). Поражение обычно стремилось к периферическому распространению. Отдельные авторы считают аспергиллезные трахеобронхиты относительно редким проявлением ИАЛ и оценивают их частоту примерно в 7% случаев, наблюдая при этой форме изъязвления или пленчатые налеты на слизистой бронхов. (Kemper C.A. et al., 1993). Между тем, такое утверждение представляется довольно спорным, поскольку воспалительные изменения в дыхательных путях выявляются при бронхоскопии практически во всех случаях ИАЛ. Это не удивительно, так как именно трахеобронхиальное дерево является входными воротами для аспергиллезной инфекции. При фибробронхоскопии изменения слизистой бронхов воспалительного характера мы наблюдали у всех больных. J. M. Sancho с соавт. (1997) отмечали необычные проявления аспергиллеза у больного острым лимфобластным лейкозом. При бронхоскопии во всех бронхах на бледной слизистой оболочке наблюдали множественные узелки белого цвета диаметром 3-5 мм. Мицелий Aspergillus был обнаружен при биопсии одного из узлов и при исследовании промывных вод бронхов. Несмотря на проводимую терапию амфотерицином В (АТ-В), процесс развился в двухстороннюю пневмонию, множественные абсцессы в мозгу и щитовидной железе и привел к смерти больного. В области легочных инфильтратов часто наблюдали образование полостей. Возможно также формирование мицетом в этой области (Гуртовенко И.Ю. и др., 1992).

При посмертном анализе недиагностированных случаев ИАЛ легких важно отметить, что у больных с выраженной иммуносупрессией также нередко наблюдают наличие микотической микст-инфекции: кандидоза и аспергиллеза. В таких случаях диагностика кандидоза обычно не вызывала сложностей, поскольку обычно отмечали характерные налеты на слизистой полости рта и симптоматику со стороны пищевода, а при микроскопии налетов обнаруживали псевдомицелий Candida. Появление лихорадки и инфильтратов на этом фоне в ряде случаев приводило к предположению о развитии инвазивного кандидоза легких и назначению кетоконазола или флуконазола, в спектр активности которых не входят грибы Aspergillus spp. Неэффективность такой терапии иногда расценивали как отсутствие микотического поражения легких, что вело к прекращению специфической диагностики и лечения.

3. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких.

Современные методы диагностики инвазивного аспергиллеза направлены на как можно более раннее выявление микотического процесса, так как это позволяет существенно повысить выживаемость (Denning D., 2000).

Во всех случаях нужно производить как микроскопическое, так и культуральное исследование бронхиальных смывов, хотя следует помнить, что грибы Aspergillus высевают только от 8 до 34% случаев острого инвазивного аспергиллеза (Denning D.W., 1998). В то же время, определение культуры гриба занимает довольно продолжительное время (3-5 суток), поэтому руководствоваться только получением культуры для начала терапии представляет известный риск для жизни больного. Известно, что при начале лечения после 10 дней от первых клинических проявлений смертность достигает 90%. Если терапию начинали раньше, то смертность падала до 40%, поэтому отсутствие у больных с выраженной иммуносупрессией эффекта от антибактериальной терапии пневмонии должно рассматриваться как возможность развития ИАЛ, и лечение у таких больных следует начинать немедленно. В то же время Verveij P. и соавт. (1995) проанализировали некультуральные методы диагностики аспергиллеза в своем стационаре и сообщили, что 40% больных с нейтропений имели лихорадку и инфильтраты в легких, 25% получали эмпирическую антифунгальную терапию, но только у 6% был обнаружен инвазивный аспергиллез. Поэтому для назначения рациональной терапии улучшение диагностики остается чрезвычайно актуальной проблемой.

Высокоспецифичным методом исследования с высокой диагностической ценностью в отношении инвазивного аспергиллеза у больных с иммуносупрессией является получение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с цитологическим и бактериологическим исследованиями и/или определением антигена (В-II) (Kahn et al., 1986; Levy et al., 1992). Культуральное и микроскопическое исследование БАЛ на грибы Aspergillus spp. имеет при ИАЛ чувствительность 43% и специфичность 100%, а ПЦР исследование БАЛ имеет чувствительность от 67 до 100% и специфичность от 55 до 95% (Reichenberger et al., 2002). Raad и соавт. (2002) сообщили, что чувствительность, специфичность, уровень положительной и отрицательной предсказательности ПЦР при исследовании БАЛ составил 80, 93, 38 и 99%, соответственно, при вероятном ИАЛ.

Высев аспергиллов при бактериологическом исследовании материала, полученного из дыхательных путей (мокрота, смывы из носа и др.), у иммунокомпетентного пациента обычно является свидетельством колонизации, тогда как у больного с иммунной дисфункцией может указывать на инвазивный аспергиллез. У больных лейкозом или перенесших трансплантации костного мозга высев грибов свидетельствует о наличие аспергиллеза в 80-90% случаев (Yu et al., 1986; Horvath et al., 1996). В случаях обнаружения неясных инфильтратов в легких при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, выделение грибов рода Аspergillus в мокроте должно рассматриваться как вероятный этиологический агент и требовать проведения специфической терапии. Обнаружение элементов грибов в биоптате подтверждает диагноз, хотя даже в случаях активного процесса образцы тканей с грибами могут и не попасть в биоптат. Кроме того, препятствием для биопсии у больных с гемобластозами является риск геморрагических осложнений (Rosenberg et al., 1993). Однако для окончательного диагноза необходимо гистологическое исследование с обнаружением ветвящегося под острым углом, септированного, непигментированного мицелия шириной 2-4 мкм и культуральное исследование (посев) биоптатов вовлеченного органа на грибы рода Aspergillus. Следует помнить, что в крови, спинномозговой жидкости и костном мозге обнаружить аспергиллы удается крайне редко, а трансбронхиальная или браш-биопсия часто дают ложноотрицательные результаты (С-III). Если имеются эндобронхиальные очаги, их биопсия может оказаться полезной для установления диагноза. Мицелий аспергиллов в препарате лучше всего идентифицировать метенамин-серебряной окраской по Гомори-Грокотт (GMS) и методом Шифф-йодная кислота (ШИК, или PAS-реакция) (B-III). Эти методы желательно включать в первичное исследование тканей при подозрении на инвазивное грибковое поражение. Нужно отметить, что мицелий грибов Aspergillus spp. трудно отличить от мицелия грибов — возбудителей феогифомикозов, например, Fusarium spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) и некоторых других видов.

При постановке диагноза существенное значение придают копьютерному томографическому исследованию (КТ). Утверждают, что это исследование необходимо для ранней диагностики в период, когда клинические проявления еще минимальны и неспецифичны. Цель — выявление очагов затемнения для последующей биопсии или оценки эффекта терапии. Ангиоинвазивный легочный аспергиллез в группе риска часто характеризуется множественными узелками 1-3 см в диаметре, уплотнением с клиновидной зоной некроза. И, менее часто, трахеобронхиальным истончением, плевральной инвазией и хилярными или медиастинальными массами. Наблюдаемые узлы локализуются периферически, часто на плевральной поверхности или связаны с легочной септацией. Уплотнение ткани вокруг узла (симптом ореола, нимба или венчика — «halo sigh») что, по сути, является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага, является ранним сигналом ивазивного аспергиллеза у больных с высокой степенью риска. У больных с меньшей степенью риска этот симптом неспецифичен и может наблюдаться при других грибковых инфекциях (Mucorales, Fusarium, Scedosporium), лимфоме, бактериальных процессах, вызываемых Nocardia и Pseudomonas, а также при бронхоальвеолярной карциноме. Так называемый симптом «полумесяца» или «мениска» («air crescent sigh») формируется позднее и отражает некроз узла после инфильтрации нейтрофилами и появления способности давать воспалительный ответ. С точки зрения ранней диагностики ИАЛ, он менее значим, чем симптом «венчика».

При рентгенографическом исследовании на поздних стадиях заболевания можно обнаружить характерные клиновидные участки затемнения или полости, сопряженные с плеврой (Gefter 1972; Miller, 1996). Наиболее полно изменения на компьютерных томограммах были изучены у пациентов с нейтропенией после трансплантации костного мозга. Как правило, изменения на томограммах предшествуют таковым на рентгеновских снимках, поэтому компьютерная томография обязательно должна включаться в диагностический поиск при подозрении на инвазивный аспергиллез. При этом спиральная КТ и КТ с высоким разрешением имеют несомненное преимущество перед обычной компьютерной томографией.

Диагностика заболеваний, обусловленных грибами рода Aspergillus, осложняется также тем, что эти грибы являются повсеместно распространенными микроорганизмами. Использование в диагностике определения антител к аспергиллам дает разноречивые результаты. У пациентов группы риска анализ часто оказывается ложноотрицательным. Антитела к Аspergillus spp. могут быть обнаружены у больных острым ИАЛ, но чувствительность и специфичность этих тестов очень низка. В большинстве случаев острого ИАЛ антитела начинают обнаруживать, когда антифунгальная терапия уже проводится и отмечается улучшение состояния больных (Denning D.W., 1998). Большую ценность имеют повторные исследования, при которых определяют как антитела, так и антигены (Tomee J.F. et al., 1996) (B-II), однако нет четких рекомендаций, насколько часто следует проводить такие исследования. Обнадеживающие результаты были получены по определению аспергиллезного галактоманнана с помощью иммуноблотинга и иммуноферментного анализа (ИФА) в моче, крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярных смывах больных. Эти методы оказались более чувствительными и воспроизводимыми по сравнению с методом латексной агглютинации, которая определяет галактоманнан в концентрации 15 нг/мл. Исследования по методике иммуноферментного анализа (ИФА) — в модификации двойного сэндвича выявляют уже около 1 нг/мл галактоманнана (Stynen D., 1994). В ходе исследований с использованием доступной в Европе диагностической системы ИФА для определения аспергиллезного галактоманнана (Sulahian A. et al., 1996) истинно положительные результаты отмечались в 54% случаев, а истинно отрицательные — в 95%. Эти результаты получены в основном у пациентов после трансплантации костного мозга. Истинно положительные результаты чаще соотвествуют высокому титру антител, а ложноположительные чаще наблюдают при исследовании детей.

В последнее десятилетие активно разрабатывают методики по использованию полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения антигена в БАЛ (Melchers et al., 1994) и сыворотке крови (Yamakami et al., 1996). По некоторым данным использование ПЦР позволяет определить фрагменты 18S рРНК (Metchers et al., 1994) и 135-по мДНК (Bretagne et al., 1995) различных видов аспергилл и 401-по фрагмент комплекса рДНК A. fumigatus (Spreadbury et al., 1993). Выявлена высокая частота положительных тестов при исследовании сыворотки крови у больных острым ИАЛ (83%) и, напротив, низкая — у больных с аспергиллемами (11%) (Yamakami. et al., 1996). Исследования S. Kawamura c соавт. (1999) доказали более высокую чувствительность ПЦР для обнаружения ДНК Aspergillus в сыворотке крови у больных аспергиллезом легких (88%) по сравнению с определением галактоманнанового антигена методом двойного сэндвича в ИФА (57%) и тестом агглютинации латекса (29%). В то же время, более поздние исследования (Lass-Flörl et al., 2004) оценили чувствительность метода ПЦР в 40% при доказанной инфекции и в 44% при вероятной. Также было установлено, что при лечении антифунгальными препаратами происходит ингибиция ПЦР, что, однако, не означает исчезновения грибов из тканей организма. Вероятно, ПЦР действительно является более чувствительным методом определения антигена по сравнению с прочими способами. Однако массированных исследований биологических сред организма при инвазивном аспергиллезе с использованием ПЦР немного, и эти результаты нуждаются в дополнительном подтверждении. Проблемой этого метода является отсутствие стандартов в приготовлении реагентов и различия в поисках антигенов-мишеней. Эта реакция может давать 10-20% ложноположительных результатов.

Для диагностики инвазивного аспергиллеза исследователи также проявляют интерес к определению метаболитов, таких как глюкан и маннитол. Одной из диагностических методик по выявлению инвазивных микозов является применение G-теста, определяющего циркулирующий в крови 1,3-b-D-глюкан (фрагмент клеточной стенки гриба), который имеет чувствительность ~ 20 нг/мл (Yuasa et al., 1996). В то же время выявление 1,3-b-D-глюкана позволяет только предполагать наличие инвазивного микотического процесса, но не говорит о каком-то конкретном микозе. Кроме того, больные с аспергиллемами также могут иметь положительный G-тест. Некоторые авторы считают обнаружение галактоманнана в БАЛ важным индикатором острого ИАЛ.

В целом, определение антигена Aspergillus spp. в крови позволяет предполагать инвазивный процесс за 6 -13 дней до его клинических проявлений (т.е. до возникновения лихорадки) и начать терапию значительно раньше, чем в обычных случаях. Пока эта методика рассчитана, прежде всего, на использование метода ИФА. Следует учитывать, что некоторые продукты питания, такие как макароны, содержат галактоманнан, и повреждение кишечной стенки вследствие дисбактериоза, язвенной болезни, цитотоксической терапии и радиационных поражений способствуют проникновению галактоманна из просвета кишечника в кровь. Поэтому положительным тестом считают дважды воспроизведенный результат, полученный в разные дни и при регистрации оптической плотности более чем 1,0 (по реакции ИФА).

Аспергиллез – это микоз, который вызван грибами (Aspergillus Nigeria, Candida Aspergillus и др.). Споры грибов проникают внутрь организма, поражая бронхолегочную систему, придаточные пазухи, ЦНС, эпидермис, зрительные органы.

Этиология

Непосредственная и единственная причина развития аспергиллеза – это попадание внутрь организма грибов рода Аспергиллус. Наиболее распространенный путь – ингаляционный, то есть вдыхание твердых микрочастиц, содержащих мицелий Аспергиллус Нигрум. В группе риска по данному заболеванию находятся работники сельскохозяйственной отрасли, ткацких производств и люди, занимающиеся разведением голубей (эти птицы очень часто болеют аспергиллезом).

Присоединению грибковой инфекции часто предшествует выполнение инвазивных манипуляций: биопсии эндоскопического типа, бронхоскопии. Нельзя исключать и контактный вид заражения через поврежденный эпидермис или слизистые ротовой полости. Человек, употребивший в пищу зараженное куриное мясо или другие продукты питания, также будет инфицирован.Врачи определили ряд факторов, которые делают человека уязвимым к воздействию спор.

Плесневый гриб Аспергилл быстро атакует человеческий организм в следующих случаях:

  • систематическое или длительное применение для лечения кортикостероидных препаратов, что провоцирует нарушение функционирования макрофагов и Т-лимфоцитов;
  • использование химиотерапии, которая уменьшает количество лейкоцитов в крови (онкогематологические диагнозы, пересадка органов);
  • гранулематозная болезнь хронического течения и другие виды нарушения функции гранулоцитов;
  • сахарный диабет;
  • раны в результате ожогов, хирургические вмешательства, различные травмы;
  • временная установка катетеров на область вен;
  • хронический алкоголизм и связанные с ним нарушения в работе печени;
  • заболевания легких (туберкулез, обструктивная болезнь, легочный фиброз, саркоидоз, кистозные образования в легких);
  • диагноз ВИЧ или СПИД;
  • длительная или интенсивная антибиотикотерапия;
  • сочетание двух и более вышеприведенных факторов.

Клиническая практика показывает, что определить продолжительность инкубационного периода заболевания не представляется возможным. Но грибок Аспергилла может воздействовать не только на легочную ткань, а и на другие органы пациента.

В медицине болезнь классифицируется следующим образом:

  1. аллергический аспергиллез (аспергиллезный синусит, бронхолегочный аллергический).
  2. инвазивный тип (поражает слизистые носа, эпидермис, нижние дыхательные пути).
  3. сапрофитический (всевозможные отомикозы).

В соответствии с характерными симптомами выделяют следующие формы заболевания:

  • бронхолегочную;
  • септическую;
  • кожную;
  • глазную;
  • воздействие на ЛОР-органы;
  • костные поражения;
  • другие редкие формы, которые связаны с половой системой, ротовой полостью и т.д.

Как уже было сказано, чаще всего в медицине встречается аспергиллез легких. Микрочастицы аспергиллы оседают на наружной поверхности слизистой органов дыхания. Инфекция быстро прогрессирует и распространяет свое патологическое воздействие и на другие системы человеческого организма. Пациенты жалуются на следующие симптомы:

  1. повышенная утомляемость, общая слабость.
  2. регулярные скачки температуры тела.
  3. озноб.
  4. одышка даже при выполнении привычных действий.
  5. болевые ощущения в области груди.
  6. выход мокроты серого или зеленого цвета, кашель.
  7. бессонница.
  8. слабый аппетит, потеря массы тела.

Кроме этого, больной ощущает запах плесени изо рта, обнаруживает в мокроте небольшие комочки зеленоватого оттенка.

Септическая разновидность аспергиллеза проявляется на фоне резкого падения иммунитета. Заболевание проявляет себя в виде нарушений работы желудочно-кишечного аппарата. Пациент чувствует тошноту, слабость. Ярко выраженные симптомы – понос (пенообразный стул), красные уплотнения на эпидермисе, абсцессы в области головного мозга. Все эти вторичные проявления, вместе с угнетенным иммунитетом, увеличивают смертность пациентов до критических 50%.

Аспергиллез кожных покровов характеризуется их видоизменением, возникновением эритемы. На эпидермисе могут появиться чешуйки темного цвета. Кожа шелушится, возникает зуд. Изменяется также структура ногтей: пластинка деформируется, крошится, темнеет до коричневого или темно-желтого цвета.

Микоз, затрагивающий ЛОР-органы, протекает в виде отита средней или наружной части уха, синусита, фарингита, ринита. Отит начинается с незначительных симптомов: шелушения и слабого зуда, которые постепенно перерастают в повреждения барабанной перепонки. Больной чувствует колющую, резкую боль в ухе, слуховой проход заполнен массой, состоящей из спор и нитевидных отростков гриба. Так называемый глазной аспергиллез имеет признаки конъюнктивита, кератита, язвенного блефарита. Если вовремя не начать лечение заболевания, то возможны осложнения в виде язв в роговице, глаукомы, слепоты.

Симптомы аллергического бронхопульмонального аспергиллеза во многом схожи с признаками бронхиальной астмы или муковисцидоза легких. К ним обычно присоединяется сильный кашель, хрипы, выделение коричневой или зеленой мокроты, в которой может присутствовать кровь. Состояние ухудшают постоянные головные боли, лихорадка, расстройство пищевого поведения (анорексия).

Диагностика

Диагностику заболевания рекомендуется начать с посещения и консультации узких специалистов: миколога, пульмонолога, офтальмолога и ЛОРа. В процессе сбора информации о состоянии здоровья пациента врач должен узнать о наличии хронических и других недугов.

Чтобы с высокой точностью диагностировать аспергиллез, следует выполнить целый ряд клинических исследований. Для этого нужны следующие виды биоматериала:

  • жидкость из полости бронхов;
  • легочная мокрота;
  • выделения из носовых пазух и слухового прохода;
  • соскобы с гладкой части эпидермиса, ногтей;
  • моча;
  • отпечаток поверхностной части роговицы;
  • кал.

Выполнить диагностические процедуры можно в любой клинической лаборатории (например, в Инвитро).

Для установления диагноза «аспергиллез» проводят следующие анализы:

  1. Микологический анализ материалов из бронхов, соскобов слизистых. Выделить грибы из крови человека достаточно сложно, поэтому ее исследование не представляет интереса.
  2. Галактоманнановый тест – серологическое исследование для определения антигена типа A.fumigatus в биоматериале (моче, сыворотке крови, спинномозговой жидкости).
  3. ИФА-исследование, определение повышенного содержания иммуноглобулинов IgЕ.
  4. Параклинический анализ крови для определения уровня эозинофилов, лейкоцитов, параметра СОЭ.
  5. Инструментальные исследования: КТ органов дыхания (обнаружение в легких инфильтратов шаровидной или овальной формы), рентген.
  6. Специальные виды диагностики: бронхоскопия, аспирационная биопсия с дальнейшим исследованием на патологические изменения.

Начинают лечение с назначения препаратов: флуцитозин, вориконазол, каспофунгин, амфотерицин В. Противомикотические лекарства может назначить только лечащий врач. Самолечение недопустимо. Препараты могут подаваться в организм внутривенно, орально или в виде ингаляций.

Если заболевание поразило ногти и эпидермис, терапия предполагает местную обработку инфицированных участков. С этой целью используют противогрибковые растворы, мази, эффективные антисептики. Длительность стандартной терапии – 4-8 недель. В особо сложных случаях ее могут продлить до 3 месяцев.

Инвазивный аспергиллез легких подразумевает хирургическую тактику – лобэктомия или резекция легких с удалением участков патологических изменений. Далее больному назначают курс иммунотерапии и правильное питание. Диета при аспергиллезе должна быть сбалансированной, содержать оптимальное количество витаминов всех групп, микроэлементов.

Многих пациентов интересует вопрос: аспергиллез заразен или нет? Медики уверяют, что больной не представляет опасности для своих родственников и людей, находящихся с ним в одном помещении.

Профилактика

  • Регулярная, тщательная влажная уборка жилых и рабочих помещений. Борьба с пылью с помощью специальных средств.
  • Использование всех рекомендуемых средств индивидуальной защиты лицами, которые задействованы на производствах, представляющих угрозу (работники зернохранилищ, ткацких цехов).
  • Профилактическая проверка и усовершенствование вентиляционных систем и оборудования на складах, в цехах.
  • Ранняя диагностика аспергиллеза, своевременное лечение. С этой целью должны быть организованы медицинские осмотры групп профессионального риска.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *