Гус

Гемолитико-уремический синдром как осложнение острой кишечной инфекции у детей

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:

  • микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
  • тромбоцитопенией;
  • острой почечной недостаточностью (ОПН).

Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.

Этиология

Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.

Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европей­ской педиатрической группой, 2006 г.).

С учетом этиологии:

  • с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.

Нарушения обмена веществ:

  • генетические нарушения комплементарного обмена.

Вторичные мутации:

  • образование аутоантител, включая аFH-АТ;
  • нарушения метаболизма кобаламина.

Не полностью установленная этиология:

  • ВИЧ;
  • опухоли;
  • лекарства;
  • беременность;
  • системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам .

Заболеваемость и факторы передачи

В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38–60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.

В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.

Патогенез

  1. Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
  2. Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
  3. Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
  4. Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
  5. Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
  6. В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.

Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.

Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом . При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.

Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации . Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.

Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.

Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15–20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.

Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):

  • острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
  • резкая бледность кожного покрова;
  • кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
  • дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.

Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:

  • анорексия;
  • раздражительность;
  • гипертензия;
  • спленомегалия;
  • желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
  • признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).

Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.

Ниже представлены рекомендации по ведению пациентов с ГУС, опубликованные Европейской педиатрической исследовательской группой и в Консенсусе исследовательской группы по печеночно-почечной трансплантации при ГУС.

Лечение:

  • высококачественная диета;
  • при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
  • инфузии плазмы, включая плазмообмен;
  • перитонеальный диализ;
  • гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
  • в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.

Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.

Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы . В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки .

В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.

Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.

Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.

Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови много ретикулоцитов за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся уже в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б., 1,5 лет жизни, после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.

Гематокрит в норме составляет 35–40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. Гемоглобин у большинства наших больных составил 70–75 г/л, уровень эритроцитов 1,8–2,0 × 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.

Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфузия эритроцитарной массы. Срок годности эритроцитарной массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1–3-суточной эритроцитарной массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного гемоглобина, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно также использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.

Тромбоцитопения (менее 100 000/мм3) выявлялась у всех детей, в трех случаях уровень тромбоцитов снижался до единичных клеток. Количество тромбоцитов в периферической крови, как правило, коррелировало с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествовало восстановлению диуреза, что является благоприятным лабораторным признаком.

Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.

Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.

Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5–2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН . При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.

Варианты заместительной почечной терапии

Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5–2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2–5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.

Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.

С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3–4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.

В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.

Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:

  • длительную анурию;
  • нарушения со стороны ЦНС;
  • остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
  • гиперлейкоцитоз;
  • гиперкалиемию;
  • гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.

Литература

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова, доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц

НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3, Новосибирск

Контактная информация об авторах для переписки: krasnov77@tele.ru

Гемолитико-уремический синдром: причины, симптомы, диагностика, лечение

Гемолитико-уремический синдром – клинико-гематологический симптомокомплекс, отличающийся разнообразием этиологических факторов и возникновением тяжелейших нарушений в организме человека. Эта патология характеризуется гемолизом эритроцитов, снижением количества тромбоцитов в крови, дисфункцией почек. Тромботическая микроангиопатия сопровождается множественным образованием тромбов и окклюзией мелких кровеносных сосудов. При этом развивается тромбоцитопения, появляются очаги ишемии и некроза в мозговой ткани и внутренних органах.

Гемолитико-уремический синдром имеет еще одно наименование — болезнь Гассера, полученное в честь своего первооткрывателя С. Gasser в середине прошлого столетия. У пациентов с данной патологией появляется боль в животе, понос с кровью, бледность кожи, иктеричность склер, отечность лица, петехиальная сыпь, анурия, симптомы поражения ЦНС, печени, сердца. Диагностика заболевания основывается на клинических симптомах и результатах лабораторных исследований. Своевременная и грамотная терапия ГУС позволяет сделать прогноз патологии благоприятным.

Болезнь Гассера развивается у грудничков, детей дошкольного возраста, школьников, подростков и очень редко у взрослых людей. У женщин после родов патология протекает наиболее тяжело и часто приобретает рецидивирующий характер. Гемолитико-уремический синдром не имеет определенной сезонности. Заболеваемость достигает максимального уровня в летне-осенний период: с июня по сентябрь. Патология кишечной этиологии регистрируется обычно в летнее время, а заболевания вирусного происхождения – осенью и зимой.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — редко встречающаяся патология, которая отличается тяжелым течением и имеет неблагоприятный прогноз. Поражение капилляров, артериол и венул нарушает функционирование внутренних органов, что проявляется разнообразной клинической симптоматикой.

Классификация

Гемолитико-уремический синдром по этиологии и клинике подразделяется на два вида:

  • Типичный, взаимосвязанный с диарейным синдромом — Д+,
  • Атипичный, не связанный с диареей — Д-.

Диарейные формы возникают у детей младше 5 лет, проживающих в эндемических регионах – Поволжье, Подмосковье. Атипичный ГУС развивается у детей школьного возраста и взрослых лиц.

ГУС может протекать в легкой или тяжелой форме:

  1. Легкая форма бывает двух типов. Тип А проявляется классической триадой: анемией, тромбоцитопенией и патологией почек. Тип Б проявляется той же триадой, а также судорогами и гипертонией.
  2. Тяжелая форма подразделяется на два типа. Тип А проявляется триадой симптомов и длится более суток. Тип Б имеет аналогичные симптомы, к которым присоединяются судороги, анурия и выраженная гипертензия.

Этиологическая классификация атипичного ГУС:

  • поствакцинальный,
  • постинфекционный,
  • наследственный,
  • лекарственный,
  • идиопатический.

Этиология

Типичный ГУС

патогенез бактериальной диареи

Возбудителями ГУС, связанного с диареей, являются энтерогеморрагическая кишечная палочка, шигелла, стафилококк, а более редких случаях — сальмонеллы, кампилобактерии, клостридии.

Эшерихия продуцирует шига-подобный веротоксин, который поражает клетки сосудов почек у детей младше 3 лет. Эндотелиоциты погибают, возникает воспаление, гемолиз эритроцитов, адгезия и агрегация тромбоцитов, развивается ДВС-синдром. Микроциркуляторные расстройства приводят к гипоксии внутренних органов. У больных на фоне ОКИ происходит воспаление клубочков почек, нарушение фильтрационной функции, развитие ишемии, образование очагов некроза, снижение работоспособности почек.

Острая кишечная инфекция — болезнь грязных рук. Микробы проникают в организм человека при контакте с инфицированными животными или людьми. Заражение возможно при употреблении сырого молока, плохо вымытых фруктов и овощей. Недостаточно эффективная тепловая обработка мяса также становится причиной кишечных расстройств.

Атипичный ГУС

Существует несколько теорий возникновения атипичного ГУС:

  1. Инфекционная — возбудителями патологии являются микробы: пневмококк, вирус ветряной оспы, ВИЧ, гриппа, Эпштейна-Барра, Коксаки.
  2. Лекарственная — развитие патологии после приема некоторых медикаментов: антибиотиков, гормональных контрацептивов, цитостатиков.
  3. Наследственная – выявлены семейные случаи заболевания с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования.
  4. Поствакцинальная — развитие ГУС происходит после введения живых вакцин.

аГУС развивается у лиц:

  • перенесших обширное хирургическое вмешательство,
  • имеющих раковые заболевания,
  • страдающих системными заболеваниями – склеродермией, гломерулонефритом,
  • имеющих в анамнезе злокачественную гипертонию,
  • беременных женщин,
  • ВИЧ-инфицированных,
  • наркоманов.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС) является осложнением основного заболевания, отличается от типичной формы этиологией, клиникой, гистологической и патоморфологической картиной, неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности. Патология развивается в 10% случаев.

Патогенез

Патогенетические звенья типичного гемолитико-уремического синдрома:

  1. проникновение микробов в организм человека,
  2. взаимодействие бактерий со специфическими рецепторами кишечника,
  3. их активное размножение,
  4. поражение кишечноклеточных структур,
  5. продукция токсина,
  6. повреждение эндотелиального слоя сосудов внутренних органов,
  7. активация и адгезия тромбоцитов в зоне поражения,
  8. образование тромбов,
  9. истощение запасов тромбоцитов,
  10. развитие тромбоцитопении,
  11. внутрисосудистое свертывание с отложением фибрина на эндотелии капилляров,
  12. развитие тромботической микроангиопатии,
  13. ишемия органов и тканей,
  14. развитие их дисфункции.

Бактериальные токсины поражают клетки кишечника, что приводит к развитию геморрагического колита. В легких возникает дистресс-синдром. Почечная ткань очень чувствительна к действию бактериальных токсинов. Нарушение фильтрационной функции почек приводит к накоплению продуктов обмена, развитию уремии и интоксикации организма. Микроциркуляторные метаморфозы во внутренних органах обуславливают симптоматику ГУС.

Патогенетические звенья атипичного ГУС:

  • гиперактивность и дисфункция системы комплимента,
  • образование иммунных комплексов и их отложение на эндотелии сосудов,
  • повреждение эндотелиальных клеток и их разрушение,
  • ишемия тканей,
  • нарушение работы внутренних органов.

У здоровых людей система комплимента разрушает патогенные биологические агенты — бактерии и вирусы. При гемолитико-уремическом синдроме повышенная иммунная активность способствует образованию антител, которые «атакуют» собственные клетки организма — эндотелиоциты и уничтожают здоровые органы. Непрерывная активация тромбоцитов приводит к тромбообразованию и сбою в работе пораженных органов.

Симптоматика

Периоды гемолитико-уремического синдрома — продрома, разгар, восстановление.

Продромальный период длится 2-7 суток и начинается с появления неспецифической симптоматики — недомогания, слабости, катаральных явлений. Кишечные симптомы представлены проявлениями гастроэнтероколита: поносом с кровью, диспепсией, болью в животе. Респираторные клинические признаки — ринит, боль и першение в горле, чихание, кашель.

В разгар болезни общее состояния пациентов ухудшается, повышенная возбудимость, беспокойство и судорожная готовность сменяются вялостью, апатией. Больные дети не кричат и не плачут, они слабо реагируют на внешние раздражители. Возникают симптомы анемии, тромбоцитопении и дисфункции почек. В организме развивается обезвоживание, нарушается периферическое кровообращение. У трети пациентов развивается внепочечный тромбоз.

  • Кожа становится бледной, склеры иктеричными, веки пастозными. По мере нарастания гемолитических процессов бледность кожи сменяется желтушностью.
  • Геморрагический синдром проявляется носовыми кровотечениями, петехиями или экхимозами на коже и слизистой, кровоизлиянием в стекловидное тело или сетчатку глаза.
  • Симптомами почечного синдрома являются олигурия или анурия, гематурия, протеинурия.
  • Неврологические нарушения — угнетение сознания, прогрессирующая вялость, нервный тик, нистагм, атаксия, судорожный синдром, ступорозное состояние, кома.
  • Поражение сердца и сосудов — учащенное сердцебиение, приглушенность тонов, систолический шум, экстрасистолия, признаки кардиомиопатии, инфаркта миокарда, гипертонии, диффузной васкулопатии, сердечной недостаточности.
  • Поражение бронхо-легочной системы — одышка, жесткое дыхание, мелкопузырчатые хрипы.
  • Симптомы поражения ЖКТ — отрыжка, изжога, горечь во рту, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, урчание, неустойчивый стул, патологические примеси в кале.

Если своевременно начать патогенетическую терапию, то олигоанурическая стадия сменится полиурической. Организм больного начнет катастрофически быстро терять воду и электролиты. После разгара заболевания наступает следующая стадия — восстановление. Общее состояние больных стабилизируется, нарушенные функции постепенно нормализуются. У пациентов в крови увеличивается содержание тромбоцитов, улучшается мочеотделение, нормализуется уровень гемоглобина и уменьшается интоксикация.

Среднетяжелое течение гемолитико-уремического синдрома характеризуется быстрым прогрессированием почечной дисфункции: нарастанием интоксикации, анурией, возникновением внепочечных патологий, лихорадкой. В запущенных случаях формируется декомпенсация почечной недостаточности и летальный исход.

Симптомы атипичного ГУС аналогичны клиническим проявлениям его типичной формы. Заболевание отличается бурным течением и развитием серьезных осложнений. Диагноз ставят, если нет ассоциации с диареей и отсутствует лабораторное подтверждение наличия шига-токсина в организме.

Диагностика

Диагностика ГУС основывается на жалобах больных, данных осмотра и результатах лабораторных испытаний.

  1. В общем анализе крови больных обнаруживают снижение уровня эритроцитов и тромбоцитов. Красные кровяные тельца фрагментируются и приобретают искаженную форму палочек или треугольников.
  2. В биохимическом исследовании крови определяют повышенное содержание мочевины, креатинина, билирубина, трансаминаз, калия, магния, остаточного азота, снижение белка, хлора и натрия. Такое соотношение микроэлементов указывает на нарушение водно-электролитного баланса и развитие дегидратации в организме.
  3. В моче определяют много белка и эритроцитов.
  4. В результате микробиологического исследования кала выявляют энтерогеморрагическую кишечную палочку в значительном количестве, в копрограмме – эритроциты.

Лечение

Лечение гемолитико-уремического синдрома у детей проводится в условиях стационара. Больным показан постельный режим и диетотерапия. Детям назначают диету, разрешающую употреблять только грудное молоко и молочнокислые смеси. Рацион расширяют постепенно. Взрослым рекомендуют соблюдать диету, ограничивающую использование соли.

  • Этиотропная терапия — противомикробная. Больным проводят антибиотикотерапию с помощью препаратов широкого спектра действия. В настоящее время широко используют стафилококковый, сальмонеллезный, клебсиеллезный и прочие бактериофаги.
  • Патогенетическая терапия заключается в устранении и предупреждении процессов тромбообразования. Больным назначают антикоагулянты и антиагреганты – «Курантил», «Гепарин», а также препараты, улучшающие микроциркуляцию крови – «Трентал», «Кавинтон», «Пирацетам», «Винпоцетин».
  • Дезинтоксикационная терапия — введение коллоидных и кристаллоидных растворов.
  • Антиоксидантная терапия витамином Е.
  • Заместительная терапия – переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы.
  • Во время олигоурического периода назначают мочегонные средства – «Фуросемид», «Лазикс»; проводят плазмаферез, перитонеальный диализ или гемодиализ.
  • При тахикардии и гипертензии – адреноблокаторы: «Атенолол», «Бетапролол» и ингибиторы АПФ: «Капотен», «Анаприл».
  • При отеке легких – «Эуфиллин», искусственная вентиляция легких.

Гемолитико-уремический синдром — тяжелая патология, имеющая серьезный прогноз. У маленьких детей часто наступает смертельный исход, у подростков и взрослых лиц развивается почечная недостаточность и снижается клубочковая фильтрация. Типичный ГУС протекает намного легче недиарейного синдрома, который отличается частым рецидивированием и высоким уровнем смертности.

Профилактика типичной формы ГУС заключается в выполнении некоторых правил. Специалисты рекомендуют:

  1. соблюдать правила личной гигиены,
  2. не купаться в сомнительных водоемах,
  3. пить только кипяченую воду,
  4. придерживаться технологии обработки и приготовления мясных блюд,
  5. не употреблять сырое молоко,
  6. хорошо мыть овощи и фрукты,
  7. избегать контакта с людьми, страдающими острой кишечной инфекцией.

Пищеварительная система состоит из нескольких органов, каждый из которых выполняет свою уникальную функцию. Желудок расщепляет пищу, делая ее восприимчивой к дальнейшему перевариванию в тонком кишечнике, который впитывает все полезные вещества и микроэлементы, а остаточную пищу проталкивает в толстый кишечник. Согласованная позволяет насыщать организм различными полезными элементами и веществами и избавляться от всех ненужных отходов.

Однако воспалительные процессы, которые могут наблюдаться сразу в некоторых отделах, приводят к нарушению пищеварительной функции. Таким заболеванием является гастроэнтероколит, все о котором будет идти речь в данной статье на vospalenia.ru.

Что это такое – гастроэнтероколит?

Воспалительный процесс, который прослеживается сразу в нескольких отделах пищеварительной системы, называется гастроэнтероколит. Что это такое? Это воспаление слизистых желудка, тонкого и толстого кишечников. Чаще всего является результатом поглощения испорченной или пораженной бактериями пищи как взрослыми, так и детьми. Другое название – пищевая токсикоинфекция.

Формы:

  1. Острый – проявляется на фоне инфекционных болезней, аллергической реакции, интоксикации через пищу или кровь;
  2. Хронический – имеет рецидивирующий характер с обострениями.

Виды:

  • Геморрагический — поражение слизистой преимущественно тонкого кишечника;
  • Флегмонозный – гнойное воспаление желудка, который имеет локальный (очерченный) или распространенный (массивный) характер;
  • Катаральный – покраснение и набухание слизистых, выделение экссудата в большом количестве;
  • Язвенная – образование язв по всему пищеварительному тракту;
  • Фибринозный – покрытие слизистых желудка, тонкого и толстого кишечников белком фибрином.

Симптомы и признаки

Симптомы и признаки гастроэнтероколита слизистых желудка, тонкого и толстого кишечников проявляются в течение часа после поражения инфекцией:

  • Происходит газообразование, из-за чего возникает вздутие живота, сопровождающееся громким урчанием.
  • Диарея может проявиться как сразу, так и спустя несколько дней, что свидетельствует об интоксикации. В кале можно наблюдать кровяные прожилки и слизь.
  • Больной теряет аппетит, не чувствует голода.
  • Наблюдается слабость, головокружение, повышение температуры до 39ºС, боли в голове, возможны обмороки и потеря сознания.
  • Чувствуются боли схваткообразные или тянущие в районе пупка.
  • Кожа обретает бледный оттенок.
  • Появляется во рту горечь, чувствуется изжога, возникает отрыжка.
  • Возникает тошнота и многократные рвотные рефлексы с отрыгиванием непереваренной пищи.
  • Если диарея не проявляется сразу, тогда возможен запор, который через пару дней переходит в понос.
  • Происходит анорексия.

Острая форма быстро возникает и развивается. Появляется сильная диарея, постоянно возникает чувство тошноты, неоднократная рвота. Быстро проявляются признаки интоксикации: лихорадка, озноб, сонливость, слабость, потливость.

Если приступить к незамедлительному лечению болезни, тогда она быстро лечится и проходит. Однако затяжное обращение к врачу развивает все симптомы хронической формы, которая имеет рецидивирующий характер.

Причины воспаления слизистых желудка, тонкого и толстого кишечников

Основной причиной воспаления слизистых желудка, тонкого и толстого кишечников является зараженная пища, которая проникает внутрь во время ее поглощения. Речь идет о бактериях Salmonella, Escherichia, Proteus, Shigella, Escherichia coli.

Также факторами могут стать:

  • Поражение вирусами, например, ротавирусом;
  • Повреждение химическими и ядовитыми веществами, токсинами, кислотой, щелочью;
  • Аллергическая реакция;
  • Инфекционные заболевания, находящиеся рядом с пищеварительным трактом;
  • Токсическое воздействие некоторых лекарств.

Порой спровоцировать гастроэнтероколит могут такие причины:

  1. Употребление большого количества холодной пищи;
  2. Переохлаждение;
  3. Чрезмерное употребление продуктов, богатых грубой клетчаткой;
  4. Повышение кислотности.

Здесь частыми становятся групповые заражения внутри семьи или в группе людей, которые кушали в одном помещении.

Гастроэнтероколит у детей

Понос и рвота являются самыми яркими признаками заболевания у детей. Гастроэнтероколит развивается на фоне потребления зараженной пищи, при контакте с больными данным заболеванием, съедении немытых овощей и фруктов, вирусных заболеваниях, а также перенасыщении жирной пищей.

Гастроэнтероколит у взрослых

Гастроэнтероколит у взрослых проявляется достаточно часто из-за пренебрежения санитарными и гигиеническими нормами приготовления и потребления еды. Часто проявляется у мужчин из-за употребления алкоголя, а также быстрых перекусов в общественных местах. У женщин возникает на фоне постоянных диет, нерегулярности правильного питания.

Диагностика проводится с целью выяснения причин болезни и постановки однозначного диагноза. Так, проводится общий осмотр, собирается анамнез (даже проверяется еда, которую в последний раз употреблял больной) и жалобы (что беспокоит, когда началось?). Также проводятся дополнительные анализы на выявление возбудителя:

  • УЗИ ЖКТ;
  • Анализ крови, мочи, кала;
  • Анализ рвотных масс;
  • Вирусологические исследования.

Как лечить гастроэнтероколит? Если все симптомы быстро проходят, тогда лечение можно проводить в домашних условиях. Если же лечение затягивается, тогда оно проводится в стационаре. Какие лекарства и процедуры применяются для устранения болезни?

  • Регидратация, что позволяет восстановить водно-солевой баланс организма, который стремительно теряет жидкость и полезные вещества. При легкой форме проводится растворами регидрона и оралита. При тяжелых формах растворы вводятся внутривенно с добавлением в них глюкокортикостероидов, кофеина и кордиамина;
  • Антимикробная терапия в виде приема антибиотиков проводится в случае сильнейшей интоксикации;
  • Дезинтоксикация – выведение токсинов;
  • Промывается желудок больного до тех пор, пока выходящая жидкость не будет чистой. Здесь используются спазмолитики, ферментные препараты, анальгетики, витамины, слабительные лекарства для прочищения кишечника.

В качестве дополнительных мер лечения хорошо подходит особая диета:

  1. Первые пару дней вообще ничего не кушать, только обильно пить различные травяные отвары;
  2. На третий-четвертый день добавить белковую пищу, которую употребляют в малых количествах по несколько раз в день;
  3. Из рациона полностью исключаются жареные, копченые и горячие блюда, грубое, острое, жирное, пряное, волокнистые продукты, черный хлеб и молоко;
  4. Со временем включается в меню творог, сыр, кефир, нежирная рыба.

Переход болезни в гангренозную форму требует хирургического вмешательства.

В домашних условиях лечение гастроэнтероколита позволительно лишь в случаях легкой формы. Здесь следует придерживаться диеты, а также использовать различные отвары из трав. В случае неэффективности лечения следует обратиться за врачебной помощью.

Прогноз жизни

Прогноз жизни полностью зависит от вида и формы болезни. Сколько живут при гастроэнтероколите? Данное заболевание не считается смертельным, однако отсутствие лечения может привести к развитию осложнений. Интоксикация организма бактерией легко лечится, болезнь проходит через месяц. Хроническая форма развивается на фоне не лечимой болезни, а также при различных пороках пищеварительной системы.

Следует придерживаться профилактических советов, которые будут способствовать невозникновению гастроэнтероколита:

  1. Соблюдайте гигиену рук во время приготовления еды и ее поглощения;
  2. Придерживайтесь санитарных норм при приготовлении еды и хранении продуктов;
  3. Не используйте просроченные продукты;
  4. Не кушайте в общественных местах либо соблюдайте гигиену;
  5. При первых признаках сразу обращайтесь к гастроэнтероло

Заболевание Нераспознанное (Missed Case)

Заболевание Нераспознанное (Missed Case) — наличие у человека какого-либо инфекционного заболевания, симптомы которого столь незначительны, что оно не требует никакого специального медицинского лечения,либо врач не может поставить больному диагноз болезни. Сам больной обычно имеет частичный иммунитет к болезни, однако если болезнетворные (патогенные) микроорганизмы становятся аномально вирулентными, то окружающие этого человека здоровые люди, не имеющие такого иммунитета, могут заражаться от него, и у них могут проявляться все симптомы, присущие данной болезни. Инфекционный период в этом случае ограничивается укороченным течением заболевания (в отличие от носителя, у которого патогенные микроорганизмы присутствуют в организме постоянно, не вызывая при этом никаких значительных проявлений болезни). Иногда в организме перенесшего болезнь человека могут оставаться болез- нетворные микроорганизмы (например, в горле или кишечнике); в этом случае он может надолго оставаться источником распрост ранения инфекции для окружающих его людей.ЗАБОЛЕВАНИЕ ПЕРИОДОНТАЛЬНОЕ (periodontal disease) — заболевание окружающих зуб тканей — десен, периодонтальной мембраны и альвеолярного отростка. Причиной болезни обычно является метаболизм бактериальных бляшек на поверхностях прилегающих к этим тканям зубов. К периодонтальным заболеваниям относятся гингивит, а также наиболее запущенная стадия периодонтита (periodontitis), на которой между десной и зубами образуется свободное пространство (периодонтальные или зубодесневые карманы (periodontal pockets)), а также наблюдается отмирание альвеолярного отростка и некоторых волокон, прикрепляющих зуб к челюсти. Данное заболевание часто встречается среди людей и является одной из основных причин потери зубов у пожилых людей. Основными факторами, способствующими развитию болезни, являются плохая гигиена полости рта и пониженная сопротивляемость организма инфекции (например, пониженная сопротивляемость организма у больных СПИДом может являться предрасполагающим фактором к развитию периодонтального заболевания).ЗАБОЛЕВАНИЕ ПЛЕВРЫ, РАЗВИВАЮЩЕЕСЯ ВСЛЕДСТВИЕ ПОПАДАНИЯ В ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА АСБЕСТОВОЙ ПЫЛИ (asbestos-related pleura! disease) — любое заболевание плевры, вызываемое попаданием в дыхательные пути человека асбестовой пыли, но не затрагивающее легких (см. Асбестоз). К разновидностям этого заболевания относятся: образование плевральных бляшек, диффузное утолщение плевры, а также плевральный выпот (см. Отек).

В 1955 г. C. Gasser с соавторами описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, которое представляло собой сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, развивающимися на фоне инфекционной диареи (E. coli, Sh. dysenteriae, S. pneumoniae), и назвали его гемолитико-уремическим синдромом (ГУС).

Эпидемиология

С данным синдромом должен быть знаком каждый педиатр, ведь ГУС является основной причиной развития ОПН у детей до 3-х лет. Частота возникновения ГУС у детей данного возраста составляет 2–3 случая на 10 тысяч детей. Причем в разных регионах заболеваемость типичным ГУС (тГУС) значительно варьирует (в зависимости от численности сельского населения, особенностей водоснабжения — в Аргентине и Уругвае эшерихиоз эндемичен, поэтому частота достигает 10 случаев на 100 тыс. населения в год; в более холодных регионах заболеваемость также выше — в Шотландии, по сравнению с Англией, в 2 раза выше — 3,4 vs 1,54 на 100 тыс. населения в год). Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи (более характерно для атипичного ГУС). Резервуаром инфекции являются фекалии крупного рогатого скота (E. coli O157 длительно выделяют в стуле Shiga like toxin (Stx) 2 типа). Человек заражается при употреблении сырой телятины, непастеризованного молока, загрязненных фруктов и овощей, контаминированной воды из колодца и водоемов, а также при неисправностях водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются не менее важными механизмами передачи этой инфекции.

Классификация

Официальной классификации ГУС нет. По причинам возникновения выделяют инфекционные и неинфекционные формы (рис. 1). К инфекционным формам ГУС относят:

К неинфекционным формам относят идиопатический ГУС, наследственный ГУС (связанный с аномалиями ADAMTS-13), лекарственно-индуцированный ГУС (прием ингибиторов mTOR или ингибиторов VEGF) и другие формы.

Рисунок 1 | Классификация ГУС

Помимо вышеописанной классификации, ГУС можно отнести к первичным тромботическим микроангиопатиям (ТМА), этиология и патогенез которых установлены:

  • ГУС, индуцированный инфекцией или ассоциированный с диареей (тГУС, ГУС-(D+));
  • Атипичный ГУС, обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента (аГУС, ГУС-(D–));
  • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица), связанная с аномалиями фермента ADAMTS-13 (врожденная или приобретенная).

Патогенез

Типичный ГУС

Основным фактором, инициирующим развитие тГУС, который обусловливает до 80 % от общего числа случаев заболевания, является энтерогеморрагическая кишечная палочка (E. coli, EHEC, серотип О157:Н7), синтезирующая шигаподобный токсин (веротоксин 1 и/или 2 типа). Данный штамм обладает высокой патогенностью для человека (для заражения достаточно 103 микроорганизмов), однако диарея развивается только в каждом 10-м случае (рис. 2).

Рисунок 2 | Патогенез тГУС, ассоциированного с EHEC

После попадания E. coli в кишечник она связывается с ворсинками подвздошной кишки и эпителиальными клетками пейеровых бляшек при помощи специального белка, вызывая в конечном итоге гибель клеток с развитием диареи, переходящей в гемоколит (его возникновение связано с веротоксином, который способен повреждать сосуды слизистой оболочки кишечника). Шигаподобный токсин (SLT, Stx), высвобождающийся из кишечника, попадает в печень, где часть его метаболизируется, а другая часть попадает в системный кровоток, вызывая повреждение эндотелия органов-мишеней (легкие, почки, головной мозг).

SLT транспортируется в крови в основном нейтрофилами, но может перемещаться по системному кровотоку и при помощи моноцитов, тромбоцитов и/или их комплексов (липополисахарид кишечной палочки связывается с тромбоцитами, вызывая их активацию и агрегацию). За счет субъединицы В Stx имеет высокое сродство к мембраносвязанным гликосфинголипидам — Gb3/Gb4-рецепторам (в 100 раз выше, чем таковое с нейтрофилами).

В связи с этим повреждение эндотелия ярко выражено в мелких сосудах почек, но не в крупных сосудах других «возможных» органов-мишеней (экспрессия рецепторов Gb на мембранах эндотелиальных клеток почечных клубочков в 50 раз выше, чем в других тканях и органах). Помимо клеток эндотелия почечных клубочков, мезангиальных клеток, подоцитов, Gb-рецепторы в большом количестве синтезируются на мембранах нейронов и глиальных клеток. После проникновения Stx (за счет А субъединицы) внутрь клетки происходит блокирование синтеза белков путем инактивации рибосомальных субъединиц (60S) с последующим апоптозом этих клеток.

Помимо этого, ЛПС, концентрация которого в крови прямо коррелирует с таковой у шига-токсина, обусловливает повышенную продукцию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1, 6, 8, а также фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α). Те, в свою очередь, повышают экспрессию рецепторов на мембранах связывающих их моноцитов, приводя тем самым к более выраженному токсическому эффекту Stx.

Патогенез ГУС, вызванного Shigella dysenteriae 1 типа, схож с таковым у E. coli (рис. 3, 4, 5). Однако этот тип ГУС протекает тяжелее, чем ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином E. coli. Связано это, скорее всего, с липополисахаридным эндотоксином шигелл, который путем сложного взаимодействия с рецепторами TLR4 (на мембранах клеток) и NLR 1, 2 (Nod like receptors, расположены внутриклеточно) вызывает активацию сигнального пути NF-kB, что, в свою очередь, приводит к массивному выделению интерлейкина 8, являющегося мощным хемокином для нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Активированные нейтрофилы путем массивного выброса воспалительных цитокинов, помимо повышения секреции специфических рецепторов на мембранах эндотелиоцитов, вызывают активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящего к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов, а также активацию лизосомальных ферментов, например, эластазы или α1-антитрипсина, которые также усугубляют эндотелиальное повреждение.

Рисунок 3 | Патогенез тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae

Рисунок 4 | Рецепторы TLR4 и NOD 1-2, через которые Shigella dysenteriae активирует сигнальный путь NF-kB

Рисунок 5 | Молекулярная основа патогенеза тГУС, ассоциированного с Shigella dysenteriae

ГУС, ассоциированный со Streptococcus pneumoniae, имеет несколько другой патогенез (рис. 6). Нейраминидаза S. pneumoniae атакует ацетилнейраминовую кислоту поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков, эритроцитов и тромбоцитов, обнажая при этом T-антиген (антиген Томсена-Фриденрайха). После «открытия» этих антигенов происходит усиление продукции Ig класса M, что, в свою очередь, приводит к агглютинации тромбоцитов и эритроцитов. По сути, эндотелий почечных клубочков повреждается как напрямую, так и иммуноопосредованно.

Рисунок 6 | Патогенез тГУС, ассоциированного со Streptococcus pneumoniae

В связи с этим происходит локальное изменение реологических свойств крови. Так называемый «shear stress» (связан с различной скоростью движения слоев крови), возрастающий при повреждении эндотелиальных клеток, помимо увеличения продукции NO (связано с раздражением механорецепторов), активирующего оксидативный стресс и инициирующего апоптоз эндотелиоцитов, также приводит и к агглютинации тромбоцитов. Основным звеном этой агглютинации является фактор Виллебранда (ФВ), который обычно накапливается в альфа-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вайбеля-Паладе эндотелиальных клеток. Как говорилось выше, раздражение сосудистой стенки почечных клубочков путем воздействия на их стенку оксида азота, а также возрастающего касательного напряжения («shear stress») приводит к высвобождению ФВ, который способен поддерживать активацию и агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в почечных клубочках.

Атипичный ГУС

Патогенез атипичного ГУС (аГУС) разительно отличается от тГУС. В его основе лежат мутации регуляторных белков системы комплемента (чаще всего аГУС ассоциирован с мутацией комплементарного фактора Н (CFH), на втором месте располагается мембранный кофакторный протеин (MCP), тройку замыкает комплементарный фактор I (CFI)).

При активации комплемента образуется C3-конвертаза, расщепляющая C3 на малый (С3а) и большой (C3b) фрагменты, который и опсонизируется на поверхности микробной клетки и формирует мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из C5b, C6, C7, C8 и C9, что приводит к осмотическому лизису этой клетки. Для того, чтобы активированная система комплемента не уничтожила собственные клетки, на их поверхности расположены белки-регуляторы (DAF и CR1); помимо этого, часть таких белков синтезируется в печени и циркулирует в плазме крови в неактивном состоянии. К таким белкам относят комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и мембранный кофакторный протеин, закрепленный на поверхности клеток (CD46). Фактор I, главный из вышеперечисленных факторов, расщепляет C3b и C4b. Фактор Н и CD46 являются кофакторами фактора комплемента I (рис. 7). Первый из них связывается с гликозаминогликанами собственных клеток организма, отсутствующими на мембранах бактериальных клеток, а также ингибирует активность C3-конвертазы. При мутации данных регуляторных белков происходит утрата защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента (рис. 8).

Рисунок 7 | Нормальная регуляция системы комплемента

Рисунок 8 | Патогенез аГУС

Клиническая картина

В течении тГУС условно можно выделить 2 периода. Продромальный период характеризуется диареей, в ⅔ случаях диарею может сопровождать рвота. Гемоколит, характерный для тГУС, ассоциированного с шига-токсином, обычно развивается у каждого третьего больного через 2–3 дня после появления диареи.

Развернутая клиническая картина тГУС манифестирует в среднем на 5–6 день от начала диареи. Клиника крайне неспецифична. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, кожный геморрагический синдром в виде петехиальной сыпи или пурпуры, изменение цвета и уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении тГУС (чаще всего диагностируется олигоанурическая стадия ОПН, требующая немедленного диализа).

Ввиду частой гиподиагностики адекватный контроль регидратации может отсутствовать, поэтому дополнительным признаком тГУС у детей можно считать артериальную гипертензию, которая отличается упорным течением и плохо поддается терапии. После восстановления нормального диуреза может отмечаться второй подъем АД, связанный с избыточной выработкой ренина.

Поражение ЦНС в виде генерализованных судорог, нарушения сознания вплоть до комы развивается в каждом четвертом случае и характеризует тяжесть течения тГУС.

Клиника аГУС имеет ряд особенностей!
Для аГУС характерно очень раннее начало (начиная с 2 месяцев при мутации CFI, c 6 месяцев при мутации CFH). Чаще всего аГУС манифестирует неспецифическими симптомами в виде общей слабости, недомогания без предшествующей этим симптомам диареи (при ее наличии затрудняется дифференциальный диагноз с тГУС). Возможно развитие гриппоподобного синдрома. У взрослых клиника может развиваться стерто, при этом классическая триада ГУС имеет слабую выраженность. Возможно развитие неполной триады без тромбоцитопении. Также для аГУС характерен семейный характер заболевания (в 25 % случаев имеется отягощенный наследственный анамнез). Большинство пациентов имеют выраженный отечный синдром вплоть до анасарки даже при отсутствии нефротического синдрома и ОПН. Также для больных с аГУС характерна АГ, связанная с перегрузкой объемом при манифестирующей ОПН или возникающая вследствие активации РААС, вызванной ишемией почечной ткани, обусловленной тромботической микроангиопатией. В отличие от тГУС, для атипичной формы характерно развитие кардиомиопатии с признаками острой СН. Описаны случаи развития острого панкреатита вплоть до панкреонекроза. В общем и целом клиника аГУС отличается яркой вариабельностью симптомов, что затрудняет ее своевременную диагностику (характерно рецидивирование).

Диагностика

Лабораторная диагностика как типичного, так и атипичного ГУС основана на выявлении признаков тромботической микроангиопатии:

  • гемолитическая анемия — уровень гемоглобина ниже 90 г/л, выраженный ретикулоцитоз. Помимо этого, в крови могут появляться остатки эритроцитов — шизоциты (больше 1 %). Разрушение эритроцитов происходит из-за механического повреждения нитями фибрина при их прохождении через тромбированные сосуды почечных клубочков;
  • тромбоцитопения ниже 150 тыс/мм3;
  • выраженный лейкоцитоз выше 20 х 109/л; характеризует тяжесть ГУС.

Помимо этого, к неспецифическим признакам гемолиза эритроцитов можно отнести повышенный уровень ЛДГ, уменьшение уровня свободного гаптоглобина, гипербилирубинемию (за счет непрямой фракции). При проведении прямой пробы Кумбса результат будет отрицательным как у тГУС, так и аГУС.

Система диагностики ОПН, согласно критериям AKIN, основана на исследовании концентрации креатинина в сыворотке крови, СКФ, рассчитанной по формуле MDRD или CKD-EPI, а также на объеме мочи в течение суток. Для достоверной диагностики анурической стадии ОПН при подозрении на ГУС возможно выявление ранних признаков почечного повреждения (повышение уровня цистатина С, NGAL), а также повышения уровня калия крови выше 6 ммоль/л.

С целью подтверждения ГУС, связанного с шига-токсином, при наличии симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести:

  • посев кала на среду МакКонки для выявления серотипа E. coli O157:H7;
  • определение шига-токсина в кале методом ПЦР или его выявление в сыворотке крови;
  • возможно определение антител к липополисахариду эндемичного для данного региона серотипа E. coli.

Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) всем больным с характерной для ГУС клинической картиной необходимо определение активности ADAMTS-13 (менее 5 %). Для пациентов с аГУС типично снижение данного показателя, однако он в любом случае будет выше 10 % (в норме составляет 80–110 %).

Если при госпитализации больного в его анамнезе были выявлены предшествующие тромботические микроангиопатии, необходимо исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента, а также на аутоантитела к фактору Н (анти-FH-антитела). Помимо этого, необходимо проведение дифференциальной диагностики со системными заболеваниями соединительной ткани (рис. 9). Развитие характерного симптомокомплекса во время беременности требует исключения специфической акушерской патологии.

Рисунок 9 | Дифференциальная диагностика ГУС

Лечение

Относительно специфическое лечение разработано только для атипичной формы ГУС. В настоящее время единственным допущенным до применения ингибитором системы комплемента является экулизумаб (рекомбинантное моноклональное антитело против компонента комплемента С5). Данный препарат блокирует расщепление С5 компонента комплемента (С5а — провоспалительный, C5b — протромботический компонент) и формирование на мембране собственных клеток МАК C5b-9.

Клинические испытания показали, что в профилактике и лечении аГУС экулизумаб оказался более эффективен, чем плазмаферез. Однако наилучшей схемой лечения считается введение препарата на фоне проведения плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции, тем самым предотвращая развитие побочных реакций.

Введение свежезамороженной плазмы (СЗП) не предотвращает развитие терминальных стадий ХБП у больных с аГУС. Ее использование оправдано ввиду того, что СЗП является источником нормальных комплементарных факторов CFH и CFI. Как и в ситуации с экулизумабом, введение СЗП лучше сочетать с плазмаферезом (удаляются мутантные комплементарные факторы и анти-CFH антитела; удаление части плазмы предотвращает гиперволемию и следующую за этим острую сердечную недостаточность). Ввиду генетической детерминированности аГУС высок риск развития рецидива. Это, в свою очередь, требует проведение адекватной профилактической терапии, включающей в себя санацию очагов хронической инфекции, а также проведение своевременной вакцинопрофилактики. Трансплантация почки как метод лечения аГУС не имеет на данный момент широкой доказательной базы (описано всего 3 случая пересадки). Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок, особенно у пациентов с мутацией комплементарного фактора Н.

Консервативное лечение тГУС заключается в проведении корректной регидратационной терапии. Как говорилось выше, неспецифичность клинической картины обусловливает высокий процент гиподиагностики, в связи с чем следующая за этим попытка коррекции водно-электролитного баланса оказывает отрицательный эффект (например, перегрузка объемом приводит в итоге к развитию острой сердечной недостаточности и активации РААС (гиперренинемии) — формируется резистентная к проводимой терапии артериальная гипертензия. Использование петлевых диуретиков, например, фуросемида, не оправдано; предпочтение стоит отдавать гемодиализу (на фоне гиперкалиемии или метаболического ацидоза) ввиду того, что диализ чаще всего начинается в олигоанурической стадии ОПН. При развитии анемии тяжелой степени (Hb ниже 70 г/л) показано переливание эритроцитарной массы. Антибиотики не являются основным компонентом терапии тГУС. Однако раннее назначение цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов снижает риск развития тГУС, ассоциированного с S. dysenteriae типа 1.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *