Гиппель линдау

… известно более 25 проявлений этого заболевания.
Болезнь Гиппеля-Линдау (БГЛ; син.: цереброретиновисцеральный ангиоматоз или синдром von Hippel-Lindau» ) представляет собой редкое опухолевое аутосомно-доминантное заболевание (с неполной пенетрантностью, которая составляет 90 — 95%), проявляющееся аномалией развития кровеносных капилляров в виде мультисистемной сосудистой неоплазии, и в 1-ю очередь, гемангиобластомами (ГАБ) центральной нервной системы (ЦНС) и сетчатки глаза (гемангиобластома по своей природе представляет собой капиллярную гемангиому и несмотря на суффикс «бластома» она относиться к опухолям I степени злокачественности по классификации ВОЗ). Диагноз БГЛ нередко ставится офтальмологами, так как глазные симптомы возникают раньше других ее проявлений, особенно у детей).
Название болезни (синдрома) сформировалось в начале XIX века. В 1904 году немецкий офтальмолог фон Гиппель (Eugen von Hippel) впервые описал ангиоретикулому сетчатки глаза, а в 1927 году шведский невролог А. Линдау (A.V. Lindau) описал ангиоретикулому в мозжечке и спинном мозге.
Макроскопически гемангиобластомы (син.: ангиоретикулома) разделяют на 4 варианта: солидная опухоль, мягкая, темно-розового цвета, инкапсулированная, с характерным губчатым рисунком на разрезе; крупная гладкостенная киста с желтоватым прозрачным содержимым, на одной из стенок которой обнаруживается небольшой узел опухоли; смешанная опухоль — крупный опухолевый узел с мелкими кистами; простая кистозная опухоль, характеризующаяся наличием кисты, с гладкими стенками, без мурального узла (подробнее о ГАБ читайте ).
Справочная информация. Наряду с ангиомами и аневризмами сосудов, в ЦНС встречаются своеобразные опухоли сосудистого происхождения — гемангиобластомы (син.: ангиоретикуломы, капиллярная гиперпластическая ангиома Линдау). Эти опухоли состоят из густой сети сосудов капиллярного типа или нескольких более широких, между которыми содержатся клетки адвентициального происхождения со светлой цитоплазмой, содержащей липиды («пенистые» ксантомные клетки). В большинстве случаев при этом образуются кистозные полости, располагающиеся в самом опухолевом узле или в непосредственной близости с ним. Последний, располагаясь на стенке кисты, выступает в ее полость в виде возвышения с гладкой или бугристой поверхностью. Цвет узла зависит от степени кровенаполнения сосудов, а также от наличия гемоглобиногенных пигментов. Содержимым кист является прозрачная или слегка мутноватая жидкость, однако в результате старых кровоизлияний она может иметь и бурый цвет. Ангиоретикуломы, при которых кисты отсутствуют или различаются лишь при микроскопических исследованиях, обозначают как «солидные» (подробнее в статье «Ангиоретикуломы головного мозга» Н.И. Прокопчик , доцент , к.м.н; Гродненский государственный медицинский университет; Гродненское областное патологоанатомическое бюро (Журнал ГГМУ, №1, 2003) ).
Показатели распространенности БГЛ неоднозначны: основываясь на данных литературы, популяционная частота составляет от 1 : 33000 — 1 : 36000, до 1 в 39000 живорожденных (следует еще раз обратить внимание на то, что для заболевания характерна неполная пенетрантность и зависимость ее от возраста; так, к 60 — 65 годам она достигает 90%, т.е. к 60-летнему возрасту у 90% носителей мутации VHL обнаруживается хотя бы один из симптомов БГЛ ). По данным некоторых авторов приблизительно 20% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания.

читайте также статью «Эпидемиология факоматозов» Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповалова; ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Красноярск, РФ (журнал «Вестник Клинической больницы №51» 2011)
При данной патологии обнаруживаются мутации в гене VHL (этот ген является супрессором онкогенов), расположенном в коротком плече хромосомы 3 (в локусах p25-р26). Нарушение экспрессии гена VHL ведет к активации и увеличению экспрессии гена VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) — онкогена, активность которого приводит к повышению риска образования гиперваскуляризованных опухолей. Повышается риск развития онкопатологии не только головного мозга, спинного мозга и сетчатки глаза, но и других органов. При БГЛ могут развиваться карцинома почек и феохромоцитома надпочечников, панкреатические кисты и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоли перепончатого лабиринта внутреннего уха, опухоли придатков яичка ( частым вариантом проявления болезни БГЛ является множественный ангиоматоз кожи). Обратите внимание: фенотипически проявления БГЛ базируются на различных типах мутаций гена VHL и, как следствие, той или иной степени вероятности развития различных вариантов опухолевого поражения.

Обратите внимание! БГЛ является наследственным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным ростом капилляров и возникновением доброкачественных и злокачественных новообразований во многих органах (запомните: доброкачественные новообразования при БГЛ имеют потенциал злокачественности и возможность к рецидивированию). Общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующих опухолевых заболеваний. Средняя продолжительность жизни больных с БГЛ — 45 лет. Наиболее частые причины смерти — метастазы почечно-клеточной карциномы, неврологические осложнения ГАБ ЦНС и феохромоцитома надпочечников. Основной причиной снижения качества жизни больных являются неврологические осложнения множественных ГАБ ЦНС и сетчатки.
H.P. Neumann и O.D. Wiestler (1991 г.) по клиническим признакам разделили БГЛ на 2 типа: 1 тип — без феохромоцитомы (характеризуется полным фенотипическим проявлением БГЛ , но без феохромоцитомы); 2 тип — с феохромоцитомой. H. Brauch с соавт. (1995 г.) подразделили 2-й тип на 2А (с феохромоцитомой ) и 2В (с феохромоцитомой и почечноклеточной карциномой ). M.A. Hoffman с соавт. (2001 г.) для пациентов с изолированной феохромоцитомой выделили тип 2С (т.е. БГЛ, проявляющаяся только феохромоцитомой).
Обратите внимание! Обычно патологический процесс начинается в молодом возрасте, в основном у мужчин, хотя может проявляться в любом возрасте, от раннего детского до 60 лет (средний возраст выявления ангиомы составляет 25 лет). Среди наиболее частых клинических проявлений БГЛ стоит выделить следующие: ретинальный ангиоматоз (45 — 85% случаев), ГАБ ЦНС (приблизительно у 1/3 пациентов возникают ГАБ мозжечка), почечно-клеточная карцинома, кисты почек, феохромоцитома, нейроэндокринные опухоли и кисты в поджелудочной железе.

Наиболее частым и ранним проявлением БГЛ является ретинальная ГАБ (ангиома сетчатки), а средний возраст ее выявления составляет 25 лет. Выделяют также ГАБ зрительного нерва и юкстапапиллярные ГАБ, но они встречаются реже. Лечение их обычно затруднено, а прогноз для зрения хуже по сравнению с ретинальными ГАБ. Ангиомы сетчатки существуют с рождения в виде скопления ангиобластных и астроглиальных клеток, однако клинически они проявляются только при значительном росте опухоли. ГАБ (гемангиомы) наиболее часто локализуются в височной половине сетчатки. Часто имеет место множественный (примерно 1/3 случаев) и билатеральный характер роста опухоли (более 1/2 случаев). Рост опухоли сопровождается увеличением калибра питающих и дренирующих сосудов, появлением экссудатов, отслойкой нейроэпителия, в том числе в макулярной зоне. Значительное увеличение ангиоматозного узла может приводить к экссудативной отслойке сетчатки, кровоизлияниям в стекловидное тело. Также возможно развитие осложненной катаракты, глаукомы, иридоциклита.

Обратите внимание! Диагноз БГЛ становится очевидным при обнаружении ретинального ангиоматозного узла в виде красновато-оранжевой опухоли различных размеров с хорошо дифференцируемыми резко расширенными и извитыми афферентными и эфферентными сосудами, вдоль которых офтальмоскопируются очаги фиброза и кровоизлияния. Асимметрия сосудов, отходящих от диска, нередко является первым признаком, свидетельствующим о наличии ангиомы в каком-то квадранте. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию (недавние исследования показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 месяцев размер ГАБ не уменьшается).
:
статью «Туморообразная ретинальная ангиома (Синдром Гиппеля-Линдау)» О.В. Чудинова, В.М. Хокканен, И.А. Кубарева, И.В. Светличная; ГУ «Курганский областной госпиталь для ветеранов войн», Курган, Россия; ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии МЗ и СР РФ», Санкт-Петербург, Россия (журнал «Офтальмология» №2, 2010) ;
статью «Болезнь Гиппеля-Линдау (случай из практики)» Ф.Е. Шадричев, В.В. Рахманов, Е.Б. Шкляров, Н.Н. Григорьева; Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр; Кафедра офтальмологии с клиникой СПбГМУ им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург (журнал «Офтальмологические ведомости» №2, 2008)
ГАБ ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет (начало неврологических расстройств чаще наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет и зависит от локализации процесса). БГЛ-ассоциированные ГАБ выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические. ГАБ чаще возникают в мозжечке (церебеллярные кисты — самый частый источник начальных симптомов болезни, вызывающий признаки повышенного внутричерепного давления, головокружение, головную боль), реже — в продолговатом мозге, подкорковых ганглиях, больших полушариях головного мозга, еще реже — в нижне-шейных и грудных сегментах спинного мозга и его корешках, периферических нервах. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки ГАБ ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. ГАБ спинного мозга могут вызывать слабость конечности(ей), корешковые боли, выпадение сухожильных рефлексов, парестезии и расстройства глубокой чувствительности (результат задней локализации опухоли в позвоночном канале). Иногда наступает картина поперечного спинального поражения. У 80% пациентов имеет место синдром сирингомиелии. В цереброспинальной жидкости обнаруживают белковоклеточную диссоциацию; повышение давления до 220 — 330 мм вод. Ст. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. ГАБ обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение.

смотреть БГЛ на RADIOPAEDIA.org
:
статью «Лечение множественных гемангиобластом спинного мозга и продолговатого мозга у пациента с болезнью Гиппеля — Линдау. Клиническое наблюдение и обзор литературы» Г.Ю. Евзиков, Д.В. Бублиевский, А.В. Фарафонтов; Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва (Неврологический журнал, №3, 2013) ;
статью «Клинический опыт хирургического лечения гемангиобластомы шейного отдела спинного мозга у ребенка (синдром Гиппеля — Линдау)» Боднарук Р.Н., Судакова О.А., Колей Л.И., Варешнюк Е.В., Борзило Н.И., Шейхали М.А., Духовской А.Э.; Харьковская городская клиническая больница скорой и неотложной медицинской помощи им. проф. А.И. Мещанинова (журнал «Медицина неотложных состояний» №1, 2012)
Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости. Эти опухоли практически не метастазируют. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва. Таким образом, пациентам с мутацией VHL абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом.
К урологическим проявлениям болезни относят кисты почек (в 60 — 90% случаев), ренально-клеточные карциномы (45%), кисты и аденомы эпидидимиса, опухоли коры надпочечников. У 35% больных поликистоз почек при жизни не диагностируется. Почечно-клеточный рак является наиболее распространённым злокачественным новообразованием среди пациентов с БГЛ. В основном он обнаруживается у людей 40 — 60 лет. Феохромоцитома может быть единственным клиническим проявлением заболевания, которая чаще (в половине случаев) билатеральна. Наиболее частое поражение поджелудочной железы — доброкачественные кисты. Несмотря на значительное замещение ткани поджелудочной железы кистой, клинические проявления недостаточности ее функции редки.
Диагностика БГЛ производится на основе клинических признаков. Можно предположить, что у пациента разовьется БГЛ, в случае, если у его близких родственников были ГАБ-мы, феохромоцитомы или опухоли почек. При благоприятном семейном анамнезе БГЛ определяется при наличии по меньшей мере двух ГАБ ЦНС или одной ГАБ другой локализации (поскольку все опухоли, связанные с БГЛ, могут встречаться спорадически, необходимо идентифицировать по крайней мере две опухоли для диагностики БГЛ у человека без семейной истории). Более детальную информацию о БГЛ дает комплексное обследование больного с применением компьютерной томографии (КТ), магнитнорезонансной томографии (МРТ), ультразвуковой томографии (УЗТ) брюшной полости, ангиографии, определение артериального давления, дополненного измерением катехоламинов, аудиологического обследования для оценки потери (снижения) слуха, связанного с опухолями эндолимфального мешка, консультацией с врачом-генетиком.

Подробнее о БГЛ в следующих источниках:
статья «Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)» М.Ю. Юкина, А.Н. Тюльпаков, Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич; ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва (журнал «Проблемы эндокринологии» №2, 2012) ;
статья «Случай из практики: болезнь Гиппеля — Линдау. На стыке специальностей нейрохирургии и офтальмологии» Кардаш А.М., Черный О.А., Черновская Г.З., Грантковский А.С., Городник К.Г.; Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Донецкое областное клиническое территориальное медицинское объединение (Международный неврологический журнал, №3, 2013) ;
статья «Болезнь фон Хиппеля — Линдау» Ю.В. Сафронова, Д.В. Глухов, С.С. Струкова, Н.М. Суздалев, О.В. Мельников, К.А. Пашинин, Г.А. Сафронов; ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», г. Оренбург (журнал «Поволжский онкологический вестник» №4, 2016) ;
статья «Цереброретиновисцеральный ангиоматоз Гиппеля-Линдау. Диагностический подход к решению междисциплинарных проблем» Романчева Г.С., Саушев Д.А., Папазова А.В., Благодарев Д.В., Фомина-Чертоусова Н.А.; Ростовский государственный медицинский университет (журнал «Синергия наук» №9, 2017) ;
статья «Синдром Гиппеля-Линдау: данные литературы и собственное наблюдение» Винник Н.И, Старченко И.И., Совгиря С.Н., Филенко Б.Н., Прилуцкий А.К., Корнилова И.В.; Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия»; Полтавское обласное патологоанатомическое бюро (2017)

Гиппеля-Линдау синдром

ВVon Hippel-Lindau hereditary cancer syndrome (VHL) (церебро-ретино-висцеральный ангиоматоз)– аутосомно-доминантный семейный опухолевый синдром, предрасполагающий к образованию различных злокачественных и доброкачественных опухолей. Наиболее часто при данном синдроме наблюдаются гемангиобластомы сетчатки, мозжечка и спинного мозга, renal cell carcinoma (RCC) почек, феохромоцитомы, опухоли поджелудочной железы. Кроме того, могут встречаться цисты в почках и поджелудочной железе, изменения в легких и печени. Эти опухоли характеризуются высокой васкуляризацией и избыточной продукцией VEGF и других ангиогенных белков, а также избыточной продукцией эритропоэтина, что может привести к увеличению продукции эритроцитов и, как следствие, к полицитемии.

Мутации в гене VHL приводят к разным типам заболевания: тип 1 характеризуется низким риском развития феохромоцитомы, тип 2 – высоким риском развития феохромоцитомы. При этом тип 2 делится еще на три подтипа: 2А характеризуется низким риском развития RCC, 2В – высоким риском развития RCC, а при типе 2С развивается только феохромоцитома без гемангиобластом и RCC.

Гемангиобластомы развиваются при типах 1, 2А и 2В. Мутации, приводящие к развитию синдрома VHL типа 1, представляют собой в основном микроделеции/вставки, нонсенс-мутации и крупные делеции (56% случаев). К 96% случаям типа 2 приводят миссенс-мутации, а мутации в кодоне 238 ответственны за развитие 43% опухолей при типе 2.

Синдром VHL встречается с частотой 1:35 000 новорожденных. Первые симптомы появляются на втором-четвертом десятилетии жизни, смерть наступает в среднем в 41 год. У половины больных встречается только один признак заболевания. Диагноз ставится в семейном случае при появлении одного признака, при отсутствии семейной истории – в случае наличия у пациента более двух гемангиобластом или одной гемангиобластомы и одной висцеральной опухоли.
Ген VHL (OMIM 608537), мутации в котором ведут к развитию von Hippel-Lindau hereditary cancer syndrome (OMIM 193300) является геном-супрессором опухолевого роста. Ген локализован в области хромосомы 3р25 и состоит из 3 экзонов. Белок pVHL состоит из 213 аминокислотных остатков.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в гене VHL методом прямого секвенирования.

В гене VHL встречаются крупные делеции, затрагивающие отдельные экзоны или весь ген. Для их детекции разработан метод определения количества копий гена с помощью количественного MLPA-анализа. Для его проведения необходима свежая незамороженная кровь, взятая в пробирку с ЭДТА

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Гиппеля — Линдау болезнь. +

Системным ангиоретикулематозом, или ангиоматозом, обозначается заболевание, при котором выявляются множественные ангиоретикулемы нервной системы.
Ангиоматоз сетчатки обычно обозначается его именем. В 1926 г. Lindau, сообщив о 16 случаях ангиоматозных кист мозжечка (и 2 солитарных опухолях) и проанализировав еще 24 случая, опубликованных в литературе, объединил в общий синдром сосудистые опухоли мозжечка (по его терминологии «капиллярные ангиомы») с подобными же опухолями сетчатки и пришел к выводу, что ангиоматоз следует рассматривать как системное заболевание врожденного характера. Одной из форм множественного ангиоретикулематоза является сочетание опухоли (ангиоретикулемы) мозжечка с ангиомой сетчатки (так называемая болезнь Гиппеля — Линдау)-это сочетание, по данным разных авторов, выявляется в 2-15% всех ангиоретикулем мозжечка. Последующие публикации подтвердили основное положение Lindau, согласно которому ангиоретикулема мозжечка обычно является солитарным образованием, подлежащим удалению, но при этом нередки множественные новообразования с подобным же ростом в продолговатом и спинном мозге, сочетающиеся с дисгенетическими аномалиями, уродствами или опухолями других органов.

Патологическая анатомия ангиоретикулемы

Ангиоретикулема, располагающаяся в мозге, представляет собой опухолевый узел серо-вишневого цвета, хорошо отграниченный от окружающей ткани. Опухоль состоит из плотной сети капилляров, между которыми находятся светлые полигональные клетки с овальным ядром. В большинстве случаев (около 75% случаев) опухолевый узел находится внутри кисты, наполненной ксантохромной жидкостью. В мозжечке кисты встречаются чаще, чем в больших полушариях. Ангиоретикулемы сетчатки имеют вид клубков ярко-красного или желтоватого цвета, состоящих из разросшихся капилляров. К ним обычно подходят утолщенные сосуды. Нередко отмечается образование кист и разрастание глиальных элементов.

Клиника ангиоретикулемы

Появление первых симптомов заболевания отмечается в возрасте от 18 до 50 лет и характеризуется возникновением головных болей, обусловленных повышением внутричерепного давления. Вначале они локализуются в затылочной области и носят приступообразный характер. С течением времени их интенсивность нарастает. К ним присоединяются тошнота, рвота, иногда нарушения психики.
Локальные симптомы гемангиомы мозжечка не отличаются от симптомов любой другой опухоли этой локализации.
Наиболее типичными являются шаткая походка, нистагм, неуверенность при выполнении координаторных проб, неустойчивость в позе Ромберга, скандированная речь. В связи с относительно ранним повышением внутричерепного давления развиваются застойные соски зрительных нервов, сочетающиеся со снижением зрения. Сосудистые образования на глазном дне могут появиться раньше, чем разовьются симптомы опухоли мозжечка. У таких больных уже на ранних этапах заболевания можно обнаружить утолщенные сосуды на глазном дне. В некоторых случаях заболевания наблюдаются и другие поражения глаз — реактивное воспаление сетчатки с экссудатом и геморрагиями, отслойка сетчатки, глаукома, увеит и др., которые могут сопровождаться тяжелыми нарушениями зрения.
В литературе неоднократно подчеркивается фамильное предрасположение к ангиоретикулемам задней черепной ямки, проявляющееся у 2-5 представителей и на протяжении 2-3 поколений. Ангиоретикулемы, располагающиеся в супратенториальной области, встречаются относительно редко .
Спинальные опухоли при множественном ангиоретикулематозе бывают либо множественные, либо одиночные, обычно они мелкие и чаще всего располагаются в дорсальных отделах спинного мозга и его оболочек или на задних корешках, реже — внутри спинного мозга. При клинике одиночной опухоли спинного мозга удаление солитарного узла в ряде случаев заканчивается практическим выздоровлением.
Изменения внутренних органов при множественном ангиоретикулематозе проявляются в виде пороков развития, иногда с вялым бластоматозным ростом. Наиболее часто одиночные или множественные кисты разного объема встречаются в поджелудочной железе и почках, реже ангиомы, аденомы и кисты выявляются в других внутренних органах (надпочечник, щитовидная железа, сальник и др.). Следует подчеркнуть, что клиническая картина поражения внутренних органов в преобладающем большинстве случаев очень скудна, и диагноз обычно устанавливается при появлении типичной клиники опухоли мозжечка, но при этом должны быть учтены даже скудные признаки поражения других систем.
Лечение гемангиом мозга и мозжечка при болезни Гиппеля — Линдау оперативное. Ангиоретикулемы сетчатки подвергаются лечению лазерным лучом.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *