Гепатотоксическое действие, что это?

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени .

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени.

Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

  • Оксиметалон (Анадрол)
  • Кетоконазол

Цитотоксические препараты

Антигепатотоксические средства

Лекарственные средства, обладающие свойствами восстанавливать нормальную функциональную активность печени, называются антигепатотоксическими средствами.

Аддитивный эффект — состояние, возникающее при несовместимом употреблении алкоголя и некоторых лекарственных препаратов. Возникает в результате реакции веществ лекарства и этилового спирта, при котором наблюдается ухудшение состояния человека по нескольким показателям. Устанавливается профильным специалистом или врачом после анамнеза симптомов. Реакция обусловлена последствиями, наступающими при комплексном подходе к устранению заболевания с последовательным применением нескольких препаратов и алкоголя. В результате возникновения происходит ряд процессов, нарушающих естественную работу организма, влекущих за собой тяжелое состояние и общее физическое недомогание.

Аддитивный эффект с алкоголем — что это?

Зачастую эта ситуация возникает при приеме двух или более препаратов, несовместимых друг с другом и усиливающих эффект каждого. Но в истории медицины часто наблюдаются случаи, возникающие при совместном употреблении алкогольных напитков и лекарств. Длительные исследования показали, что спиртосодержащие напитки содействуют подобному эффекту на медикаментозное средство. Стоит отметить, что в определенных условиях, аддитивный эффект приводит к летальному исходу. Поэтому врачи не рекомендуют употреблять спиртные напитки тем, кто проходит лечение любых заболеваний с применением медикаментозной терапии.

Определение аддитивного эффекта

Чтобы определить причину плохого состояния, необходимо установить природу возникновения реакции.

Синергизм — взаимодействие эффекта от двух и более препаратов. Другими словами, достигается результат равный сумме эффектов ингредиентов.

Аддитивное действие — разновидность реакции, возникающей при суммировании воздействий и потенцированием эффектов.

Суммирование — явление, при котором одновременное применение препаратов усиливает эффект обоих.

Потенцирование — эффект совокупного воздействия выше аддитивного от лекарств по отдельности.

Вопреки всеобщему мнению, что регулировка концентрации применяемых препаратов позволяет употреблять спиртное в небольших дозах, эта теория ошибочна. Аддитивный синдром в сочетании с алкоголем может привести к летальному исходу, независимо от количества принятого препарата и выпитого алкоголя.

Признаки и симптомы

Основные признаки появления этого эффекта аналогичны проявлению интоксикации алкогольными напитками. Мало кто вспоминает, что прием медикаментов, незадолго до выпитого спиртного, имел место. Отсюда следует в корне неправильная постановка определения состояния человека, который чувствует общее недомогание по другой причине. Общие признаки:

  • головокружение;
  • тошнота;
  • рвота;
  • звон в ушах;
  • потеря координации.

Человек ощущает полную дезориентацию, недомогание и плохое самочувствие. Наблюдаются рвотные позывы, появляются покраснения на лице. Самостоятельно объяснить свое состояние человеку трудно, речь несвязная, физика тела нарушена. Нередко появляются непроизвольные сокращения мышц.

Последствия и негативное влияние

Сложно спрогнозировать эффект лечения комплексными методами медикаментозной терапии, при которых целью является именно аддитивный эффект. Длительный курс лечения сложно проконтролировать, поскольку пациенты зачастую нарушают режим и принимают алкоголь в небольших или внушительных количествах. Тем, кто заботится о здоровье и желает скорейшего выздоровления, необходимо отказаться от приема любых напитков, содержащих спирт. Особенно это касается беременных женщин.

Аддитивный эффект лекарственных веществ

Группы медицинских препаратов, несовместимых с алкоголем:

  1. Снотворные. Эффект возникший при известных условиях не ощущается. Человек засыпает в то время, когда организм борется с возникшими симптомами и провоцирует галлюцинации, апноэ, в тяжелых случаях приводит к летальному исходу.
  2. Любые группы антибиотиков. Совместное употребление сильнодействующих лекарств и спирта приводит к их полной нейтрализации. Впоследствии, организм устойчиво противостоит действию лекарств и не реагирует на их вещества.
  3. Обезболивающие. Одновременное применение может вызвать нарушения в работе ЦНС и спровоцировать тахикардию.
  4. Препараты для диабетиков. Аддитивный эффект лекарственных веществ вызывает инсулиновую кому.
  5. Кофеиновые. Приводит к повышению артериального давления.
  6. Препараты для ССС. Вызывают острую сердечную недостаточность.
  7. Антикоагулянты. Эффект способствует кровоизлиянию и появлению внутренних кровотечений.
  8. Мочегонные лекарства не природного происхождения. Понижает давление, провоцирует обмороки.

Безопасная зона

Итог возникновения подобных состояний всегда будет негативным. Только специалисты могут усилить действие одного препарата другим, для достижения максимального эффекта воздействия на заболевание. Самостоятельно определить или спровоцировать такое состояние невозможно и даже опасно. Произвольный подбор для создания оптимальных условий возникновения этого эффекта недопустим и может привести к необратимым процессам в организме, таким как кровоизлияние, отказ органов с хронической недостаточностью и др.

Эффективность при правильном подходе

Взаимодействие горячительных напитков с некоторыми препаратами при нарушениях нервной системы вызывает негативные последствия. Правильная расстановка групп лекарств и их парные препараты позволяют достигать колоссального эффекта в рамках специализированной клинической терапии, которая проводится врачом или специалистом. Другие возможные варианты совместного применения в произвольном порядке строго запрещены. Аддитивный эффект алкоголя и лекарств, его негативные последствия и воздействие на организм во многом зависят от возраста человека, особенностей его метаболизма и состояния здоровья.

Аддитивный эффект — что это означает?

Принцип суперпозиции определяет аддитивность полей, создаваемых препаратами, применяются к теориям, основные уравнения которых линейны. Комбинированное употребление нескольких лекарств иногда проявляется в виде синергизма и антагонизма. В медицинских условиях такой эффект провоцируют, чтобы концентрация препаратов имела специфическое воздействие на рецепторы в чувствительных органах и тканях.

Феномен науки

Это состояние является самым противоречивым и неожиданным открытием в медицинской сфере. Усложняется всё тем, что врач должен правильно просчитать и установить оптимальное соотношение препаратов, чтобы не нанести вред человеческому организму и не спровоцировать летальный исход. Тонкости в подборе препаратов часто меняются, поскольку фармакологические средства меняют состав, свойства и группу, в результате изобретения новых, более эффективных медицинских лекарств.

Алкоголь и лекарства

Не зависимо от группы медикаментов, уровня заболевания и количества спиртного, это соотношение никогда не приведет к положительному результату. Указания на всех лекарственных упаковках о вреде совмещения с алкогольными напитками написаны не для выборочного применения. Это основное правило приема лекарств разных групп. Более того, прохождение медикаментозной терапии может быть безрезультатным, если пациент регулярно нарушал режим и выпивал даже небольшое количество спиртного.

Выводы

Аддитивный эффект имеет полезные свойства только при участии специалистов. Алкогольные и лекарственные эксперименты никогда не приводят к положительным результатам. Даже если таблетки не имеют усиленного эффекта и применяются для профилактики заболеваний, врачи не рекомендуют смешивать их со спиртным. Более того, это недопустимо с медицинской точки зрения, поскольку любой эффект от препарата перестанет действовать на организм, из-за полного купирования свойств алкоголем.

Аддитивный эффект – это такое медицинское обозначение ситуации, когда совместное действие лекарств приводит к взаимному усилению эффекта каждого из них.

Такое выражение нередко можно услышать из уст врачей и не всегда понятно, что они имеют в виду. Однако разобраться в этом термине довольно легко.

Что это значит?

Аддитивный эффект представляет собой взаимодействие нескольких лекарственных препаратов, которое используется для достижения более выраженного эффекта при терапии.

То есть, если одни лекарственные средства усиливают действие других, то наблюдается аддитивный эффект.

  • Синергизм — это взаимодействие одного эффекта 2 или более медицинских препаратов.
  • Аддитивное действие — это разновидность такого взаимодействия, которая выражается суммированием или потенцированием эффектов.

Например, суммированием называется явление, когда при совместном приеме препаратов эффект терапии равен сумме эффектов ингредиентов.

  • Потенцированием же называется явление, когда эффект совокупного воздействия выше аддитивного эффекта суммирования лекарств по отдельности (аминазин потенцирует эффект препаратов для наркоза, благодаря чему можно уменьшить их дозировки).

Аддитивный эффект является основной задачей комплексной терапии, во время которой назначается несколько препаратов для выздоровления больного.

Например:

  • Для лечения остеохондроза к аддитивному эффекту приводит совместное назначение хондропротекторов, противовоспалительных, обезболивающих в сочетании с физиотерапевтическими процедурами.
  • При назначении нитроглицерина (во время терапии ишемии сердца) совместно с ним назначаются бета-адреноблокаторы: эти препараты аддитивны.
  • Аминазин, употребляемый вместе с анальгетиками или с нейротропными препаратами также аддитивы.

Назначение этих препаратов по отдельности также приведет к терапевтическому эффекту, но не настолько сильному.

Правильная аддитивная терапия позволяет добиться уменьшения дозы принимаемых медикаментов, что особенно важно для многих групп пациентов. Например, для тех, кто лечится с использованием наркотических препаратов или препаратов, способных вызвать токсическое действие.

Аддитивность позволяет в этих случаях значительно уменьшить ущерб, причиняемый организму.

Опасность аддитивного действия

Однако нужно учитывать, что при неправильном подборе медикаментов (что характерно для самолечения) суммируется не только их положительное действие, но и отрицательное.

Например, если один препарат даёт осложнение на почки, другой — на поджелудочную, то и совместное их применение усилит побочные эффекты.

Поэтому в задачу врача при использовании аддитивного эффекта также входит анализ, будет ли потенциальная польза для пациента превышать отрицательные последствия такой терапии.

Аддитивный эффект с алкоголем

Аддитивным эффектом называется не только более выраженный эффект лечения, вызванный одновременным приемом двух препаратов, усиливающих действие друг друга, но и усиление эффекта (нужного или побочного) вызванного одновременным приемом лекарственного средства и алкоголя.

Длительные исследования этого явления показали, что алкоголь также оказывает потенцирующее действие на медикаментозные средства.

Спирт способен усилить действие лекарства до такой степени, что оно вместо пользы принесет серьёзный ущерб организму, а в некоторых случаях может привести к летальному исходу.

Многие люди без медицинского образования могут задаться вопросом: если этанол многократно усиливает действие лекарства, означает ли это, что можно рассчитать малые дозировки лекарства, которые будут оказывать тот же лечебный эффект?

Делать это нельзя по некоторым причинам:

  1. Аддитивный синдром от лекарственных препаратов в сочетании с алкоголем может вызвать смерть.
  2. Эффект от некоторых медикаментов нейтрализуется при употреблении этилового спирта.
  3. Некоторые медикаменты при их употреблении со спиртными напитками могут вызвать серьезные патологии внутренних органов, паралич или инвалидность.

Как проявляется прием лекарств с алкоголем?

Когда человек перепил у него могут появиться следующие симптомы: головокружение, тошнота, рвота.

Многие считают, что виной тому токсичное действие алкоголя. Однако редко кто вспомнит, что незадолго до этого выпил успокаивающее или обезболивающее, или вообще снотворное.

При приеме снотворного вообще сложно прочувствовать аддитивный эффект, так как запив таблетку бокалом вина, человек просто засыпает и все токсичные эффекты не чувствует.

Предугадать действие медикамента после употребления алкоголя практически невозможно.

Еще один вариант аддитивного эффекта связанного с приемом алкоголя — нейтрализация действия орального контрацептива, результатом чего становится нежелательная беременность.

Также к неблагоприятным факторам такого события можно отнести вред, наносимый при зачатии плоду употреблением этанола.

Токсические вещества, образующиеся при переработке алкоголя, влияют на генетическую информацию клеток зародыша, нарушая ее правильное копирование.

Последствия совмещения алкоголя с лекарствами

Сложно спрогнозировать все ситуации, которые могут возникнуть в процессе длительного лечения.

Тем более, что сами врачи, назначая длительный курс медикаментозной терапии, не всегда догадываются отдельно предупредить пациента о необходимости воздержания от спиртных напитков.

Если человек пьет сердечно-сосудистые или мочегонные препараты регулярными курсами, и по незнанию, выпивает – может случиться аддитивный эффект с неожиданными последствиями.

Есть группы лекарств, абсолютно несовместимых с этанолом из-за возможности необратимого развития тяжелейших побочных эффектов вплоть до летального исхода:

  1. Снотворные. Аддитивный эффект при приеме с алкоголем проявляется в усилении снотворного действия, появлении галлюцинаций, возможен летальный эффект от апноэ. Например, если смешать бензодиазепины с алкоголем, риск смертного исхода возрастает до 20%.
  2. Антибиотики. Совместный прием антибиотиков и этанола нейтрализует действие лекарства и приводит к появлению устойчивости микроорганизмов к антибиотику. Уже проведенное лечение становится неэффективным. Некоторые группы антибиотиков препятствуют расщеплению токсичных веществ, образующихся в процессе распада алкоголя. Тяжелейшая интоксикация в этом случае проявится головокружением, головными болями, рвотой, учащенным пульсом, повышением АД.
  3. Анальгетики. Аддитивность при совместном принятии антибиотиков и спирта может проявиться в угнетении ЦНС, появлении головной боли, тахикардии.
  4. Сахароснижающие препараты при совместном приеме с алкоголесодержащими напитками могут вызвать инсулиновую кому.
  5. Кофеиновые лекарства при приеме с этанолом могут привести к резкому повышению АД и гипертоническому кризу.
  6. Мочегонные. Если выпить мочегонное со спиртным, может резко снизиться АД, что приведет к потере сознания.
  7. Сердечно-сосудистые препараты при совместном приеме даже с небольшим количеством алкоголя вызовут сначала резкое расширение сосудов, а затем сужение, что может привести к острой сердечной недостаточности и к смерти.
  8. Антикоагулянты. Аддитивный эффект может проявиться кровоизлиянием в головной мозг или внутренним кровотечением.

Точно так же не стоит принимать алкоголь одновременно с терапией антидепрессантами, лечением жаропонижающими препаратами, гормональными средствами и пр.

Развитие аддитивного эффекта может быть непредсказуемым.

Перечень запрещенных препаратов

Недопустим совместный прием этих препаратов с алкоголем:

  • Аспирин может привести к прободению язвы желудка.
  • Амитриптилин — к угнетению ЦНС.
  • Феназепам — к угнетению дыхания и к смерти.
  • Парацетамол — к интоксикации печени.

В медицине аддитивный эффект используется для повышения эффективности медикаментозных препаратов.

Однако при приеме лекарств с алкоголем он становится жизненно небезопасным и всегда негативным. При чем последствия могут быть необратимыми.

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность — это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

  • токсическое,
  • предсказуемо,
  • зависит от дозы,
  • воспроизводится экспериментально,
  • поражает другие органы,
  • образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

  • идиосинкразическое,
  • непредсказуемо,
  • независит от дозы,
  • невоспроизводится в экспериментах
  • основной патогенетический механизм— иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

  • неправильно подобранная дозировка,
  • долгое применение лекарства,
  • полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно),
  • заболевания почек,
  • генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности — всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

  • кожные покровы и белки глаз желтеют,
  • появляются расстройства пищеварительной системы,
  • общее недомогание,
  • боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию — заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения — поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям. Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

  • Полное всасывание.
  • Уменьшение воспаления.
  • Устранение высокоактивных метаболитов.
  • Стимуляция регенерации печени.
  • Нетоксичность.
  • Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин — мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан — содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Видео

Гепатотоксичность: вопросы диагностики

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени .

  • Оксиметалон (Анадрол)
  • Кетоконазол

Лекарственные средства, обладающие свойствами восстанавливать нормальную функциональную активность печени, называются антигепатотоксическими средствами.

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: вопросы диагностики

Печень исполняет роль фильтра в теле человека, принимая на себя как удары внешних факторов агрессии, так и нагрузки по синтезу-распаду биологически активных веществ. Стабильно напряженный ритм работы с дополнительной нагрузкой в праздничные дни, изобилие чужеродных агентов и веществ, многофункциональность этого органа сами по себе истощают гепатоциты. Но порой мы сами неизбежно подвергаем свою печень воздействию токсических веществ, имя которым — лекарства. Какие медикаменты обладают самым сильным гепатотоксическим эффектом и к чему приводит их использование, узнал MedAboutMe.

Двуликие лекарства: антибиотики, НПВС и даже витамины

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

  • Антибиотики:
  1. Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, — оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
  2. Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
  3. Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
  4. Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.
  • Салицилаты.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

  • Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточно 10-20 г парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.

Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

  • Сердечно-сосудистые препараты:
  1. Блокаторы кальция — нифедипин, верапамил.
  2. Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
  3. Антиаритмики — прокаинамид, амиодарон.
  • Статины.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Симптомы лекарственного гепатита: желтуха, тошнота, зуд кожи

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.

К симптомам поражения печени относятся:

  • Отсутствие аппетита.
  • Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
  • Отрыжка с горечью.
  • Потеря веса.
  • Расстройства стула (диарея или запор).
  • Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
  • Увеличение размеров печени.
  • Болезненность при пальпации правого подреберья.
  • Желтуха.
  • Кожный зуд.
  • Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром — слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.

Синдром Рея у детей: скажите «нет» аспирину

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

  • тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
  • нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
  • нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
  • гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

  • Не заниматься самолечением.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.

  • Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

  • Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

Глава 8. Лекарственные поражения печени

Листать назад Оглавление Листать вперед

Никитин И. Г., Сторожаков Г. И.

Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов. Лекарственные поражения печени в США являются причиной 2.5 – 3.0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще несколько выше и составляет 3.0 – 4.0%. Говоря о фульминантной печеночной недостаточности, следует подчеркнуть, что лекарственные поражения печени являются ее причиной в 25 – 28% случаев, занимая второе место после вирусных заболеваний. Поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации лекарственных веществ в организме человека, лекарственные поражения ее встречаются, по – видимому, даже более часто, чем о том свидетельствует официальная медицинская статистика; настоящее обстоятельство связано с несколькими факторами, среди которых: возможность латентного течения лекарственных поражений печени, неадекватная трактовка клинической симптоматики и клинико–лабораторных показателей, недостаточно внимательное расследование анамнеза.

Лекарственное поражение печени необходимо диагностировать как можно в более ранние сроки, так как продолжающийся прием лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом. Кроме того, в этой связи важны и юридические аспекты, поскольку нераспознанное лекарственное поражение печени при продолжающемся приеме препарата, предположительно вызвавшего это поражение – предмет нередких профессиональных и уголовных расследований.

Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, однако, при этом особенно необходимо подчеркнуть роль исходного состояния функции печени (уже имеющиеся заболевания печени в анамнезе) и наследственности. При наличии этих факторов у пациентов значительно возрастает риск развития поражения печени, ассоциированный с приемом лекарственных препаратов, а если лекарственное поражение печени все же развивается, то прогноз его течения значительно утяжеляется. Возраст и пол пациентов так же можно отнести к факторам, влияющим на метаболизм лекарств в печени. Известно, что у детей, например, реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей замедляется выведение лекарств из организма из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней кровотока. Отмечено также, что статистически достоверно более частолекарственные поражения печени отмечаются среди женщин.

Один и тот же тип лекарственных препаратов может вызывать различные варианты поражения печени с точки зрения клинических и морфологических проявлений. Классическим примером в этом смысле является галотан, вызывающий обычно некроз III зоны ацинуса, при этом повреждение печени имеет морфологические черты, свойственные острому гепатиту. Такие лекарственные препараты, как трициклические антидепрессанты или центральные альфа–адреноблокаторы, могут вызывать острые или хронические гепатиты с цитолизом, холестазом и гранулематозными поражениями.

Метаболизм лекарств в печени. Метаболизм лекарственных веществ в печени можно, хотя и несколько условно, разделить на три фазы: I фаза – метаболизм лекарств с участием системы микросомальной фракции гепатоцитов, монооксигеназ, цитохром С – редуктазы и цитохрома Р 450. Универсальным кофактором в этих системах служит восстановленный НАДФ. II фаза – биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты. Сущность данной фазы состоит в конъюгации метаболитов с эндогенными молекулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечивающие эту конъюгацию, не являются специфичными для печени, однако обнаруживаются в ней в довольно высокой концентрации. III фаза – активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

Система цитохрома Р 450 представлена семейством гемопротеинов, расположенных в эндоплазматической сети гепатоцитов. В настоящее время идентифицировано как минимум 55 изоферментов системы Р 450. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном. Существует мнение, что по мере продвижения в изучении генома человека, в ближайшее время удастся идентифицировать еще несколько изоферментов системы Р 450. У человека превращение лекарств в печени обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450 – I, II, III. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. Выявленные в последнее время генетические различия каталитической активности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимый препарат. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р 450 в результате их индукции резко повышает выработку токсичных метаболитов.

Не все лекарственные препараты способны метаболизироваться через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансформации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме лекарственных препаратов, например, механизм иммунной гепатотоксичности. Лекарственное вещество или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение.

Варианты лекарственного поражения печени. Клинико – морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:

  • некроз гепатоцитов III зоны
  • некроз гепатоцитов I зоны
  • митохондриальные цитопатии
  • фиброз
  • поражение сосудов
  • острый гепатит
  • хронический гепатит
  • реакции гиперчувствительности
  • канальцевый холестаз
  • паренхиматозно – канальцевый холестаз
  • внутрипротоковый холестаз
  • желчный сладж
  • склерозирующий холангит
  • опухоли печени

Некроз гепатоцитов III зоны. Вещества, применение которых потенциально ведет к развитию лекарственного повреждения печени преимущественно по типу некроза гепатоцитов III зоны: четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.

Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему ковалентно связываются с печеночными молекулами. Данный процесс сопровождается катастрофическим снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого и является некроз, выраженность которого, как правило, напрямую коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. Однако, в этом смысле могут оказаться исключения, примером тому может служить галотан – механизм некроза в случае применения галотана не может быть объяснен только прямым цитотоксическим действием, в экспериментах показано и развитие идиосинкразии к его метаболитам. Вот почему даже при применении незначительных доз галотана морфологически процесс поражения печени может быть представлен сливающимися зональными некрозами и иметь выраженную воспалительную реакцию.

Эффект гепатотоксичности парацетамола связан с действием не самого препарата, как такового, а вызывается его нестабильным метаболитом — N-ацетил-р-аминобензохиноном (NAPQI), который, в свою очередь, инактивируется глютатионом. В норме лишь небольшая фракция парацетамола конвертируется в активный метаболит, который связывается с глютатионом и затем экскретируется в виде меркаптуриновой кислоты . Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита — NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глютатиона, этот метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следующих условий:

1)доза препарата; 2)скорость его трансформации; 3)тканевые запасы глютатиона; 4)обстоятельства или агенты потенциально способные индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глютатиона (например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности, почек, что выражается различного рода нарушениями их функции вплоть до развития острой почечной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I зоны. Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине практически отсутствуют иные типы изменений, свойственных поражению гепатоцитов III зоны – мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выраженная воспалительная реакция. Кроме того, в клинической картине пациентов с лекарственным типом поражения печени, характеризующимся преимущественно некрозом гепатоцитов I зоны, отсутствуют сколь бы – то ни было существенные признаки вовлечения в процесс почек, однако поражение пищеварительного тракта при этом наблюдается часто и выражается гастритом и энтеритом.

Митохондриальные цитопатии. Обычно, данный тип лекарственного поражения печени ассоциирован с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроат натрия. Механизм данного типа лекарственного поражения печени обусловлен, в основном, токсическим действием лекарственного препарата на митохондрии, а точнее — блокадой ферментов дыхательной цепи. Непосредственный механизм подавления ферментов дыхательной цепи у перечисленных выше препаратов различен: от прямого подавления (метаболит вальпроата натрия – 2 – пропилпентаноевая кислота) до опосредованного (высокое сродство к внутриклеточным митохондриям противовирусных нуклеозидных аналогов)

С клинической точки зрения данный тип поражения характеризуется частым развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов, в основном в III зоне, развитием мелкокапельной жировой дистрофии. Электронная микроскопия позволяет выявить значительное повреждение митохондрий вплоть до их деструкции.

Стеатогепатит. Наиболее часто данный тип лекарственного повреждения печени может быть ассоциирован с применением амиодарона (рис. 8.1), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил).

Клинически данный тип поражения представлен очень широко – от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2 – 6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.

Рис. 8.1. Морфологическая картина стеатогепатита, развившегося у больного на фоне приема амиодарона

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако, при этом типе лекарственного поражения печени в отличие от истинного алкогольного поражения гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне. Электронная микроскопия обнаруживает ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

Фиброз. Вещества, ассоциированные с данным типом лекарственного повреждения печени могут представлены цитостатиками (в первую очередь метотрексат), витамином А и другими ретиноидами, соединениями мышьяка.

Фиброз, как морфологический процесс, развивается в той или иной степени практически при любом типе повреждения печеночной паренхимы, связанном с приемом лекарственных препаратов. Однако, при некоторых вариантах лекарственного повреждения печени данный морфологический признак может быть ведущим. При этом фиброзная ткань откладывается преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая, в первую очередь, нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа лекарственного поражения печени является нецирротическая портальная гипертензия.

Поражение сосудов. Данный тип лекарственного поражения печени представлен несколькими морфологическими вариантами, в числе которых расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне и может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.

Пелиоз – морфологический вариант лекарственного повреждения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью и зачастую выстланных синусоидальными клетками. В основе этого морфологического феномена может лежать прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Такое повреждение печени может быть связано с применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением, в первую очередь, мелких печеночных вен III зоны, которые особенно чувствительны к токсическим агентам. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Развитие данного типа лекарственного повреждения печени ассоциировано наиболее часто с применением азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков – производных мочевины. Развитие веноокклюзионного синдрома может быть так же связано с облучением печени по поводу онкологических заболеваний, при этом помимо поражения сосудов часто выявляется морфологическая картина острого гепатита.

Острый гепатит. Данный тип поражения печени развивается приблизительно через 5 – 8 дней от начала приема лекарственного препарата, предсказать его развитие, как правило, не представляется возможным. Развитие данного типа лекарственного повреждения печени не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном и многократном применении лекарственного препарата. Клинически отличить его от острого гепатита практически не удается. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами: анорексия, диспепсия, адинамия. Желтушный период сопровождается ахолией, потемнением мочи, гепатомегалией, коррелирующей с повышением трансаминаз. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики проходит достаточно быстро,однако, возможны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности.

Морфологически картина данного типа лекарственного повреждения печени неотличима от таковой при остром вирусном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтрация выражена в различной степени и зависти от активности заболевания. Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных агентов (изониазид; рис. 8.2), аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдофы, атенолола, метопролола, лабетолола, ацебутолола, производных гидролазина, эналаприла, верапамила), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).

Хронический гепатит. Данный тип поражения печени, ассоциированный с применением лекарственных препаратов по своим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния больного. Следует подчеркнуть, что хронический лекарственный гепатит зачастую выявляется случайно, при этом без диагностированного ранее эпизода острого гепатита.

Рис. 8.2. Морфологическая картина острого гепатита на фоне приема изониазида

Морфологическая картина данного типа поражения ассоциирована в основном с ацинарным и перипортальным типом поражения, высоким содержанием в инфильтрате плазматических клеток, иногда с достаточно выраженным фиброзом.

Лекарственные вещества, способные вызвать данный тип лекарственного повреждения печени могут быть представлены изониазидом, фибратами (клофибрат), миноциклином, нитрофуранами.

Реакции гиперчувствительности. Данный тип лекарственного повреждения печени обычно развивается через 2 – 4 недели лечения, впоследствии удается часто констатировать повторное применение лекарственного препарата. Клиническая картина такого типа поражения печени отличается значительным многообразием: от картины обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Морфологическая картина данного типа лекарственного поражения печени так же отличается пестротой: выраженные “пестрые” некрозы, частое вовлечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, иногда возможно формирование гранулем.

Лекарственные вещества, применение которых может вызвать развитие реакции гиперчувствительности с вовлечением в патологический процесс печени, могут быть представлены сульфаниламидами (септрин, “тяжелые” сульфаниламиды – сульфасалазопиридазин, фанзидар), нестероидными противовоспалительными препаратами (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен, фелден), антитиреоидными средствами (пропицил, тиамазол), препаратами хинина и хинидином, противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин).

Канальцевый холестаз. Основная причина развития канальцевого холестаза, как варианта лекарственного повреждения печени, связана с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо – андрогенами и эстрогенами.

Патофизиология данного процесса сводится к нескольким составляющим, среди которых: уменьшение тока желчи, не зависящего от желчных кислот, подавление Na+, K+ — АТФазы, уменьшение текучести мембран синусоидов, нарушение плотности межклеточных контактов, снижение сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз; в то время как повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто оставаясь в пределах нормальных значений.

Морфологическим проявлением канальцевого холестаза является сохраненная архитектоника печени, холестатический компонент затрагивает в основном III зону с невыраженным развитием клеточной периреакции.

Наиболее часто канальцевый холестаз, как вариант лекарственного повреждения печени, может быть связан с приемом пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены (регивидон, триквилар, нон – овлон), андрогенных и анаболических стероидов (метилтестостерон, ретаболил, неробол), а также циклоспорина А (сандиммун).

Паренхиматозно – канальцевый холестаз. Данный тип лекарственного повреждения печени наряду с развитием холестаза характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.

Морфологическая картина паренхиматозно – канальцевого холестаза (рис. 8.3) представлена холестатическим компонентом в большей степени III и I зон с выраженной клеточной реакцией, локализующейся преимущественно портально, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно так же образование гранулем

Рис. 8.3. Паренхиматозно-кальцевый холестаз, развившийся на фоне приема бисептола

Основные препараты, вызывающие паренхиматозно – канальцевый холестаз: хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, париет), пероральные сахароснижающие препараты – производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Внутрипротоковый холестаз. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата – беноксипрофена;случаи развития желтухи у данной категории пациентов часто ассоциировались с развитием острой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагоприятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

Сгущение желчи (сладж). Данный вариант лекарственного повреждения характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный феномен обусловлен нарушением с одной стороны транспорта желчных кислот в печени, с другой — экскреции липидов с желчью. При этом нарушение физико — химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов.

Клинически синдром сгущения желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики.

Основные лекарственные препараты, применение которых ассоциировано с развитием сладж – синдрома, — антибиотики цефалоспориновой группы (в первую очередь цефтриаксон и цефтазидим).

Склерозирующий холангит. В данном случае речь идет о развитии склерозирующего холангита как осложнения лекарственной терапии. Основной отличительной чертой данного осложнения от первичного склерозирующего холангита является интактность панкреатических протоков.

Клиническая картина данного осложнения лекарственной терапии во многом сходна с таковой при первичном склерозирующем холангите и проявляется стойким и упорным холестазом.

Основные причины развития лекарственного склерозирующего холангита: введение химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатина, тиабендазол), введение этанолового алкоголя в кисты при лечении эхинококкоза; рентгенотерапия с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.

Опухоли печени. По результатам имеющихся на сегодня клинических наблюдений еще предстоит доказать факт приема лекарственных веществ с развитием опухолей печени. В настоящее время в литературе имеется описание ряда исследований, дизайн которых был спланирован таким образом, чтобы изучить неслучайность более часто развития опухолей печени при использовании ряда лекарственных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что для констатации такого положения необходим более или менее длительный период наблюдения. Основными лекарствами – кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).

Диагностика лекарственного повреждения печени. Диагностика лекарственного повреждения печени часто бывает затруднительной и требует от врача не только необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, но и хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях. Основные моменты, которые необходимо учитывать при постановке лекарственного повреждения печени:

  • тщательный сбор анамнеза пациента: выяснение принимаемых им препаратов, их химического строения, фармакокинетики; оценивается длительность и доза принимаемых лекарственных препаратов; выясняется возможность их приема пациентом в прошлом;
  • оценка временной связи выявленных клинико – лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с приемом лекарственного препарата;
  • оценка динамики выявленных клинико – лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с отменой лекарственного препарата;
  • исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, тезаурисмозы, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы);
  • тщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата;
  • тщательная оценка морфологического исследования печеночного биоптата, часто не “вписывающегося” в рамки “классического” (нелекарственного) хронического диффузного заболевания печени.
Листать назад Оглавление Листать вперед

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *