Фабри болезнь

Болезнь Фабри — симптомы и лечение

Основные диагностические критерии:

  1. жгучие боли в дистальных отделах конечностей;
  2. характерные кожные проявления;
  3. катаракта;
  4. кератопатия;
  5. накопление тригексозилцерамида в различных тканях;
  6. снижение активности фермента альфа-галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов.

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.

Подробная характеристика клинических симптомов

Типичными для данного заболевания являются мучительные приступы акропарестезии, при которых больной ощущает чувство жжения, покалывания, дискомфорта в дистальных отделах конечностей, возникающие при небольшом болевом раздражении. Тяжесть таких приступов с годами значительно возрастает, приступы случаются чаще и становятся продолжительнее. Иногда приступы такой боли длятся по несколько дней, сопровождаются субфебриллитетом, признаками воспаления по анализу крови. Для болезни Андерсона-Фабри характерно наличие болевых кризов — возникающих периодически интенсивных болевых ощущений, которые воспринимаются как жжение, покалывание, онемение, локализуются в дистальных отделах конечностей, часто распространяются на проксимальные отделы конечностей, туловище. Спровоцировать ухудшение состояния могут стрессовые состояния, перегрев, переохлаждение, изменения атмосферного давления, физическая нагрузка, усталость.

Ангиокератома является типичным поражением сосудов при болезни Фабри. Состоит из конгломерата нескольких расширенных сосудов, покрытых поверхностными слоями кожи. Локализуется на пальцах верхних и нижних конечностей, области вокруг губ, в районе гениталий, ануса, области вокруг пупка, на коленях. Не изменяет цвета при давлении. Представляет из себя пятна вишневого цвета, слегка приподнятые над поверхностью кожи, безболезненные. С годами возрастает их количество и размер. Ангиокератома обычно манифестирует в раннем возрасте и прогрессирует со временем.

Возможно развитие ангиэктазий на слизистых оболочках полости рта и глаз.

К офтальмологическим симптомам относят увеличение диаметра и извилистый ход сосудов сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. При осмотре больных при помощи щелевой лампы иногда визуализируются светлые вихреподобные отложения субстрата в роговице, развивается воронкообразная кератопатия. В начальных стадиях заболевания острота зрения остается неизменной, но со временем развивается значительное помутнение роговицы, что может приводить к слепоте. Поражение зрительного нерва происходит редко, но несет за собой тяжелые последствия.

У пациентов с болезнью Андерсона-Фабри наблюдается нарушение потоотделения по типу гипогидроза (пониженного потоотделения), а иногда и ангидроза (отсутствия потоотделения). Это может приводить к непереносимости высоких температур, явлению перегрева организма.

Многие больные, особенно мужчины, жалуются на плохую переносимость физических нагрузок, утомляемость, что связано с быстрым перегревом, усилением интенсивности парестезий.

С возрастом в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Депонирование сфинголипидов в кардиомиоцитах и эндотелии сосудов нарушает их функции, приводит к развитию фиброза. Проявляется это чувством одышки, стенокардитическими болями, аритмиями, тахикардией, гипертрофией левого желудочка, выявляемой по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Это является наиболее неблагоприятным в прогностическом плане проявлением болезни.

Поражение почек выявляется у всех гемизигот. Прогрессирует ХПН, которая на начальных стадиях имеет скрытое течение, нет повышения артериального давления, выявляется нормальный или слегка повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, небольшая протеинурия. Со временем почечная недостаточность достигает терминальной стадии, возникает тяжелая уремия, артериальная гипертензия.

Одними из самых явных проявлений заболевания являются неврологические нарушения. Больные предъявляют жалобы на приступы головокружения, головные боли, потерю сознания. Из-за депонирования сфинголипидов в лизосомах нервных клеток и эндотелии сосудов возникают ишемические состояния головного мозга, в результате чего у больных случаются транзиторные ишемические атаки, ишемические и геморрагические инсульты. Зачастую ишемический инсульт в молодом возрасте является единственным проявлением заболевания, особенно у женщин-гетерозигот и больных с атипичным типом заболевания.

В результате ишемических изменений головного мозга больные становятся забывчивыми, рассеянными, неряшливыми, страдают когнитивные функции.

Больные могут жаловаться на шум, звон в ушах, резкое снижение остроты слуха, доходящей до глухоты. Наблюдается нейросенсорная тугоухость.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется болью в области живота, диспепсией, поносами, метеоризмом, запорами. У большинства больных эпизоды диареи сменяются запорами, развивается геморрой. Иногда развиваются желудочно-кишечные кровотечения.

У части пациентов наблюдается легкая железодефицитная анемия, не требующая коррекции.

У мужчин отмечается отставание физического и полового развития.

Зачастую пациентам с болезнью Андерсона-Фабри ставят диагноз «ревматическая лихорадка», что связано с эпизодами субфебриллитета и повреждением костной системы, которое проявляется вовлечением в патологический процесс дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами головок бедренной и таранной костей.

При тяжёлом течении заболевания, мучительных парестезиях нарушается психо-эмоциональная сфера человека, что приводит к депрессивным, тревожным состояниям. В некоторых случаях при интенсивных болевых проявлениях болезни пациенты имеют склонность к суициду.

Цели лечения

:
· уменьшить скорость прогрессирования заболевания;
· улучшить качество жизни пациента;
· купирование болевого синдрома;
· купирование симптомов патологии сердца;
· купирование симптомов патологии ЖКТ;
· профилактика инсульта;
· профилактика развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности.
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение :
· Режим дня;
· Диета с ограничением поваренной соли, животных жиров, жидкости;
· Профилактика стрессов, смены температуры, физической работы.
Медикаментозное лечение :
На уровне стационарной помощи – первично для подбора скорости введения препарата, оценки переносимости и наличия побочных эффектов:
Агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5мг и 35 мг. Вводят внутривенно в дозе 1,0 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно; (УД – В)
Агалсидаза альфа, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон 3,5 мл. Вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно. (УД – В)
На уровне ПМСП:
Агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5мг и 35 мг. Вводят внутривенно в дозе 1,0 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно; (УД – В)
Агалсидаза альфа, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон 3,5 мл. Вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно. (УД – В)
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения);
Анальгетики :
· лорноксикам, таблетки покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг; внутрь. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели; (УД – В)
· лорноксикам, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, в/м,10 дней; (УД – В)
· прегабалин, капсула 75 мг, 150 мг; Взрослые и дети по 75-150 мг 3-4 раза в сутки, 2 недели; (УД – В)
· карбамазепин, таблетка 200 мг; Взрослые и дети по 100-200 мг -2-4 раза в сутки, внутрь, 2-4 недели; (УД – С)
· ламотриджин, таблетка 25 мг, 50 мг. Взрослые и дети по 25-100 мг 2 раза в день, 2-4 недели; (УД – С)
· препараты вальпроевой кислоты таблетка 500 мг. Взрослые и дети по 10-15 мг/кг/сут в 2 приема, 2-4 недели. (УД – С)
Седативная (анксиолитическая) терапия :
· дулоксетин кап 30 мг, 60 мг. Взрослые по 60 мг/сут, 2-4 недели. (УД – В)
· Адаптол, таблетки 300 мг, 500 мг. Взрослые, дети после 6 лет по 150-500 мг 1-3 раз/сут, внутрь, в течение 3-4 недель. (УД – D)
Метаболическая терапия:
· левокарнитин 1000мг/10 мл питьевой раствор. Взрослым по 1г 1-3 раз /сут, 2-4 недели; Дети из расчета 80-100 мг/кг/сут в 3 приема, 2-4 недели; (УД – D)
Сосудистые препараты:
· винпоцетин 0,5%-4 мл внутривенно, на физиологическом растворе, в течение 10 дней; (УД – C)
· гинко билоба, таблетка 40 мг. Внутрь по 40 мг 3 раза в день, 1-3 месяца; (УД – D)
· гинко билоба, раствор для приема внутрь 1,0 мл -40 мг. Внутрь по 40 мг 3 раза в день, 1-3 месяца; (УД – D)
Ноотропная терапия:
· фенотропил, таблетка 100 мг. Внутрь по 100-200 мг 1-2 раза в день, 1 месяц; (УД – D)
Антигипертензивная терапия:
· эналаприл, таблетки 5 мг, 10мг, 20 мг. Внутрь по 5-10-20 мг 1 раз в день, длительно; (УД – А)
· рамиприл, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 2,5 мг 1 раз в день, утром. Подбор доза, при необходимости, проводят через 3 недели. Максимальная суточная доза 10 мг;
· нифедипин, таблетки 10 мг, 20 мг. Внутрь по 10-30 мг 3-4 раза в день, 1-2 месяца и более ;
· бисопролол, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 1,25-10 мг 1 раз в сутки, длительно;
· карведилол, таблетки 6,5 мг, 12,5 мг,25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 месяца.
Диуретические препараты:
· гидрохлортиазид, таблетки 25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 недели;
· фуросемид, таблетки 40 мг. Внутрь по 20-40 мг 1-2-3 раза в сутки, 1-2 недели.
Антиагреганты:
· ацетилсалициловая кислота, таблетки 75 мг, 100 мг; Внутрь по 75-100 мг 1 раз в сутки, 1-3 месяца;
· клопидогрель, таблетка 75 мг. Внутрь по 75 мг 1 раз в сутки, 1месяц.
Статины:
· аторвастатин, таблетки 10мг, 20 мг; Внутрь по 10 мг 1 раз в сутки, 3 месяца;
· симвастатин, таблетки 10мг, 20 мг, 40 мг. Внутрь 5-20 мг 1 раз в сутки, 3 месяца.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения).
Анальгетики:
· ибупрофен, таблетки по 200мг, 400 мг. Внутрь по 200-400 мг 2-3 раза в день,1-2 недели;
· диклофенак, раствор для инъекций 2,5% в ампулах 3 мл. По 75 мг в/м, 1-2 раза в день, 2 дня с переходом на прием вовнутрь;
· габапентин капсулы 400 мг. Внутрь по 100-1200 мг 3 раза в день, 2-4 недели;
· кетопрофен, трансдермальный пластырь 30 мг. Местно, 2 недели;
Сосудистая терапия:
· ксантинола никотинат 15% по 2 мл внутривенно, внутримышечно. По 1-4 мл в/м, по схеме: 1,0-2,0-3,0-4,0 мл 1 раз в день, в/м, до 10-15 инъекций.
Антигипертензивная терапия:
· лизиноприл, таблетки 10 мг, 20 мг. Внутрь по 10 мг 1 раз в день, 1-2 месяца;
· небиволол, таблетки 5 мг. Внутрь по 5 мг 1 раз в день, 1-2 месяца
Диуретические препараты:
· спиронолактон, таблетки 25мг, 50 мг. Внутрь 25-50 мг 1-4 раза в сутки, 1-3 дня;
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения);
Агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5мг и 35 мг. Вводят внутривенно в дозе 1,0 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно;
Агалсидаза альфа, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон 3,5 мл. Вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения).
Анальгетики:
· прегабалин капсула 75 мг, 150 мг. Взрослые и дети по 75-150 мг 3-4 раза в сутки, 2 недели;
· карбамазепин таблетка 200 мг. Взрослые и дети по 100-200 мг -2-4 раза в сутки, внутрь, 2-4 недели;
· ксефокам, таблетки покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг; внутрь. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели;
· ксефокам, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. По 8 мг 2 раза в день, в/м, 10 дней ;
· препараты вальпроевой кислоты таблетка 500 мг. Взрослые и дети по 10-15 мг/кг/сут в 2 приема, 2-4 недели.
Седативная (анксиолитическая) терапия:
· дулоксетин кап 30 мг, 60 мг. Взрослые по 60 мг/сут, 2-4 недели
Сосудистые препараты:
· винпоцетин 0,5%-4 мл. Взрослые по 10–20 мг в 500–1000 мл изотонического раствора натрия хлорида, в/в медленно.
· нимодипин, раствор для инфузий 200мкг/мл (10 мг нимодипина) во флаконе темного стекла 50 мл; В/в через инфузомат 1 мг в течение 2 ч со скоростью 15 мкг/кг/ч (в 0.9% растворе NaCl), затем при хорошей переносимости — 2 мг в течение 3 ч со скоростью 30 мкг/кг/ч. Инфузии проводят 1 раз в день в течение 5-7-14 дней.
· гинко билоба (egb 761), таблетка 40 мг. Внутрь по 40 мг 3 раза в день, 1-3 месяца;
Ноотропная терапия:
· пирацитам, таблетка 400 мг, 800 мг, 1200 мг; по 400-1200 мг -2 раза в день, 1 месяц;
· фенотропил, таблетка 100 мг. Внутрь по 100-200 мг 1 раз в день, 1 месяц.
Антигипертензивная терапия:
· эналаприл, таблетки 5 мг, 10мг, 20 мг. Внутрь по 5-10-20 мг 1 раз в день, длительно;
· рамиприл, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 2,5 мг 1 раз в день, утром. Подбор доза, при необходимости, проводят через 3 недели. Максимальная суточная доза 10 мг;
· бисопролол, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 1,25-10 мг 1 раз в сутки, длительно;
· карведилол, таблетки 6,5 мг, 12,5 мг,25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 месяца.
Диуретические препараты:
· гидрохлортиазид, таблетки 25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 недели;
· фуросемид, таблетки 40 мг. Внутрь по 20-40 мг 1-2-3 раза в сутки, 1-2 недели.
Антиагреганты:
· ацетилсалициловая кислота, таблетки 75 мг, 100 мг; Внутрь по 75-100 мг 1 раз в сутки, 1-3 месяца;
· клопидогрель, таблетка 75 мг. Внутрь по 75 мг 1 раз в сутки, 1месяц.
Статины:
· аторвастатин, таблетки 10мг, 20 мг; Внутрь по 10 мг 1 раз в сутки, 3 месяца;
· симвастатин, таблетки 10мг, 20 мг, 40 мг. Внутрь 5-20 мг 1 раз в сутки, 3 месяца.
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:
· фуросемид 10 мг/мл. В/м по 10 мг в/м;
· нимодипин таблетки 10мг. Под язык 10 мг;
· диазепам раствор для инъекций 10 мг/2 мл. В/м по 10 мг при судорогах;
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
· физическая реабилитация, включает методы физиотерапии, лечебной гимнастики, дыхательной гимнастики, массаж;
· психическая реабилитация включает психотерапию, психоанализ, психологическую адаптацию, трудотерапию, терапию средой;
· диализ при хронической почечной недостаточности;
· социальная адаптация;
· паллиативная помощь.
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
· диализ при хронической почечной недостаточности;
· лечебная физкультура.
· физиотерапия;
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не проводятся.
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
· удаление ангиокератомы;
· хирургическое лечение катаракты;
· имплантация водителя (пейсмекера) ритма сердца;
· трансплантация почки при терминальной стадии хронической почечной недостаточности.
Дальнейшее ведение:
· пожизненная ФЗТ;
· динамический контроль 1 раз в 3 месяца:
при типичной форме БФ – невропатолога, кардиолога, нефролога, терапевта;
при атипичной – невропатолога и/или кардиолога и/или нефролога и/или офтальмолога и/или терапевта и/или врача общей практики;
· контроль эффективности лечения по шкалам: оценка чувствительности; шкала боли (цифровая шкала боли, визуальная аналоговая шкала); опросник качества жизни SF-36; индекса оценки тяжести Майнц (MSSI).
· паллиативная помощь.
Индикаторы эффективности лечения.
· улучшение качества жизни;
· купирование/уменьшение выраженности болевого синдрома;
· улучшение/стабилизация сенсорных функций;
· улучшение/стабилизация сердечно-сосудистой патологии;
· улучшение/стабилизация почечной патологии;
· улучшение/стабилизация функции дыхания;
· стабилизация показателей АД;
· уменьшение скорости прогрессирования заболевания.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Агалсидаза альфа (Agalsidase alfa)

Агалсидаза бета (Agalsidase beta)

Аторвастатин (Atorvastatin)

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)

Бисопролол (Bisoprolol)

Вальпроевая кислота (Valproic Acid)

Винпоцетин (Vinpocetine)

Габапентин (Gabapentin)

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)

Гинкго Билоба (Ginkgo Biloba)

Диазепам (Diazepam)

Диклофенак (Diclofenac)

Дулоксетин (Duloxetine)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Карведилол (Carvedilol)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клопидогрел (Clopidogrel)

Ксантинола никотинат (Ksantinola nicotinate)

Ламотриджин (Lamotrigine)

Левокарнитин (Levocarnitine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Лорноксикам (Lornoxicam)

Небиволол (Nebivolol)

Нимодипин (Nimodipine)

Нифедипин (Nifedipine)

Пирацетам (Pyracetam)

Прегабалин (Pregabalin)

Рамиприл (Ramipril)

Симвастатин (Simvastatin)

Спиронолактон (Spironolactone)

Тетраметилтетраазабициклооктандион (мебикар) (Tetramethyltetraazabicyclooctandione)

Фенотропил (Phenotropil)

Фуросемид (Furosemide)

Эналаприл (Enalapril)

Актуальность. С учетом частоты встречаемости этого заболевания, очевидно, что сотни его случаев остаются в нашей стране не диагностированными и проходят под маской острых нарушений мозгового кровообращения неясной этиологии у лиц молодого возраста, почечной недостаточности неясной этиологии, нередко требующей проведения диализа, необъяснимой гипертрофии левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатии. Очевидно, что вышеописанные группы пациентов должны в обязательном порядке подвергаться скринингу для исключения болезни Фабри. Кроме того, при выявлении болезни Фабри обязательным является обследование родственников пациента, в первую очередь мужчин по материнской линии.
Болезнь Фабри (БФ; син.: болезнь Андерсона — Фабри) — редкая X-сцепленная (мутация гена GLA на длинном плече X-хромосомы ) лизосомальная болезнь накопления c врожденным дефицитом α-галактозидазы А (α-galA), в результате которого происходит накопление в лизосомах клеток органов и тканей нерасщепленного субстрата – глоботриаозилцерамида (Gb3 или GL-3, син.: церамидтригексозид) и родственных ему гликосфинголипидов (галабиозилцерамид), что способствует развитию лизосомальных и клеточных дисфункций, что, в свою очередь, вызывает каскад ишемии и фиброза тканей. GL-3 аккумулируется в сосудистом эндотелии, гладкомышечных клетках, невральных клетках, ганглиях, подоцитах почек, мезангиальных и канальцевых клетках, сердечной мышце и клетках проводящей системы сердца. Спектр клинических проявлений заболевания крайне гетерогенный даже у членов одной семьи.

Поражение сосудов, которое по мере прогрессирования болезни приводит к необратимым изменениям органов-мишеней, прежде всего почек с формированием хронической болезни почек (ХБП), к поражению сердца с развитием гипертрофии миокарда и формированием рестриктивной дисфункции, а также поражению центральной нервной системы.
Обратите внимание! Известны более 400 мутаций гена GLA с замещением аминокислот в белке (ферменте) α-galA. Большинство из них ассоциированы с классическим фенотипом БФ (см. далее). Установлено, что различные мутации поразному влияют на активность фермента, при некоторых мутациях может сохраняться до 80% активности α-galA. Мутация GLA D313Y имеет эксклюзивно неврологические проявления. Характеризуется повреждением белого вещества головного мозга (см. далее), что часто ассоциировано с инсультом, когнитивным дефицитом и эпилепсией.
БФ является одной из наиболее распространенных лизосомальных болезней накопления (после болезни Гоше) и встречается в общей популяции (во всех этнических группах) с частотой 1 : 117000 (однако нельзя исключить, что истинная ее распространенность может превышать официальные показатели, так как во многих случах заболевание остается недиагностированным). Поскольку ген болезни локализован на Х-хромосоме, у мужчин распространенность БФ выше и составляет 1 : 40000. Среди пациентов диализных центров и у пациентов с концентрической гипертрофической кардиомиопатией левого желудочка БФ встречается с частотой от 1 до 4 : 100.
Гентические аспекты БФ. Мать — кондуктор гена болезни Фабри имеет 50% шансы передать его своим потомкам, независимо от их пола. Мальчики – гемизиготы гена БФ неизбежно страдают БФ, девочки-гемизиготы (по сути — гетерозиготы) гена БФ передадут его своему потомству с вероятностью 50% (об этом уже упоминалось) и сами проявляют спектр проявлений болезни, от едва уловимых до явных (течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями). Лица мужского пола, больные БФ, не передадут аномальный ген своим сыновьям, но его наследование потомками женского пола является 100%. Эти обстоятельства должны учитываться при медико-генетическом консультировании пациентов, имеющих среди своих родственников больного с диагнозом «Болезнь Фабри».
В прошлом женщин считали носителями дефектного гена, однако сегодня не вызывает сомнения, что заболевание встречается у представителей обоих полов, хотя у женщин оно развивается более медленно. Вместе с тем было показано, что у части гетерозиготных женщины с мутацией гена α-галактозидазы А развиваются тяжелые проявления БФ, требующие медицинской помощи и вмешательства. Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, неизвестен. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток. Таким образом, гетерозиготных женщин не следует называть носителями, поскольку носительство подразумевает отсутствие клинических проявлений БФ.
Запомните! Использование термина «сцепленное с Х-хромосомой рецессивное» наследование является дезориентирующим и не должно использоваться, а БФ следует характеризовать как «сцепленное с Х-хромосомой» наследование.
В настоящее время развитие БФ принято рассматривать как прогредиентный процесс, происходящий в три стадии. Первичная патология (первая стадия болезни), в основном, доклиническая, она обусловлена отложением депозитов GL-3 в сосудах. Вторичный процесс (вторая стадия заболевания), как правило, это нарушение функций не только клеточных структур, но и тканей. На этой стадии болезнь имеет более или менее очерченную клиническую симптоматику, в зависимости от фенотипа, который проявляет себя различными типами болезни (типичная форма, атипичная форма, малосимптомная форма) и клиническими вариантами (почечный, сердечный, церебральный варианты). Третья стадия болезни – стадия органных
дисфункций.
Первые симптомы БФ обычно появляются в детском возрасте и включают в себя акропарестезии (см. далее), ангиокератомы (классический симптом, которые представляют собой поверхностные ангиомы темно-красного цвета и небольшого размера, возвышающиеся над поверхностью кожи, локализующиеся на ягодицах, в паховой области, на передней брюшной стенке и верхних конечностях и увеличивающиеся с возрастом ( фото), желудочно-кишечные расстройства, уменьшение потоотделения, изменения роговицы. В подростковом возрасте могут наблюдаться первые признаки поражения сердца и почек.
Долгое время БФ считалась заболеванием с системными поражениями, с яркой клинической картиной, с развитием у большинства, если не у всех страдающих ею мужчин, «классического» фенотипа болезни. Позднее для пациентов с преимущественным поражением сердца или почек были введены подклассификации, включающие так называемые атипичные варианты (соответственно) — «сердечный» и «почечный». При атипичных вариантах типичные симптомы классической БФ встречаются крайне редко, а преобладают признаки преимущественного поражения одного органа. Проявляясь в более позднем периоде (4 — 6-я декады жизни), чем в классических случаях БФ, они часто выявляются случайно.
Запомните! Типичный вариант БФ — раннее начало в детском возрасте, прогрессирующее течение с полиорганным, мультисистемным поражением. Атипичный вариант БФ – заболевание с поздним началом и с поражением одного или нескольких органов (изолированное поражение сосудов головного мозга, сердца, почек).
Клинические проявления, настораживающие относительно возможного наличия БФ:

    ■ непонятные акропарестезии или нейропатические боли в руках и ногах, появившиеся в подростковом возрасте, возникающие и усиливающиеся при повышении температуры тела, физических нагрузках, эмоциональном стрессе или повышении температуры окружающей среды;
    ■ персистирующая протеинурия неясного генеза;
    ■ прогрессирующее нарушение функции почек неясного генеза (микроальбуминурия / протеинурия, снижение СКФ, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, изостенурия);
    ■ гипертрофическая кардиомиопатия, особенно с выраженной диастолической дисфункцией; пониженная вариабельность сердечного ритма;
    ■ помутнение роговицы (в виде завитков при исследовании с использованием щелевой лампы.), извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение хрусталика (капсулярная или субкапсулярная катаракта);
    ■ острое нарушение мозгового кровообращения неизвестной этиологии или криптогенные транзиторные ишемические атаки;
    ■ семейный анамнез с Х-сцепленным типом наследования поражения почек, перенесенный инсульт,
    гипертрофическая кардиомиопатия, преимущественное поражение мужчин;
    ■ неясные, персистирующие боли в животе, тошнота, диарея, тенезмы.

Диагноз БФ следует предполагать при наличии системного заболевания, начинающегося в детском возрасте (особенно при наличии типичных ранних симптомов, таких как акропарестезии и ангиокератомы), хотя необходимо учитывать возможность атипичных вариантов течения болезни (в частности почечного и кардиального), которые проявляются в зрелом возрасте.
Учитывая наследственный характер БФ, важное значение в диагностике имеет изучение семейного анамнеза. Однако необходимо учитывать, что у родственников пациента заболевание может быть нераспознанным. Соответственно, при опросе следует обращать внимание на возможные проявления БФ, например, случаи смерти от почечной недостаточности или инсульта в молодом возрасте. Для скрининга определяют активность α-галактозидазы А (см. далее).
В канадских рекомендациях по диагностике и лечению БФ выделены следующие основные критерии диагностики заболевания:

    ■ семейный анамнез БФ;
    ■ ангиокератомы;
    ■ почечная недостаточность или изолированная протеинурия;
    ■ поражение роговицы;
    ■ акропарестезии (кисти и стопы);
    ■ гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение стенки левого желудочка или межжелудочковой перегородки более 13 мм по данным двухмерной эхокардиографии или МРТ);
    ■ нарушение диастолической функции левого желудочка (коэффициент Е/А>2 и DT ≤140 мс);
    транзиторная ишемическая атака или инсульт в молодом возрасте.

Неврологические аспекты БФ:
■ Периферическая нервная система. У пациентов с БФ в 70 — 80% случаев наблюдаются выраженные, изнуряющие нейропатические боли (БФ относится к болезненным полиневропатиям). Эти стреляющие боли в руках и ногах, так называемые акропарестезии, которые могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться с 2-х лет. Акропарестезии – мучительные, жгучие боли или вызывающие покалывание, онемение, которые больные ощущают преимущественно в ладонях и подошвах стоп, иррадиирующие в проксимальные отделы конечностей. Болевые кризы часто возникают при перемене погоды, лихорадке, при интеркурентных заболеваниях, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоих полов и начаться уже с 2-х лет. Большинство пациентов испытывают болевой синдром на протяжении всей жизни, хотя у некоторых больных он может исчезать или уменьшаться с возрастом. В ряде случаев описано снижение температурной, тактильной, болевой чувствительности в конечностях. Боли могут иррадиировать в мышцы или в область живота, в суставы, иметь острый, колющий характер. Иногда они столь изнуряющие и мучительные, что приводят к суицидальным попыткам. Точный механизм нейропатической боли при БФ остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3 в аксонах нервов, задних корешках спинномозговых ганглиев и vasa nervorum.
■ Центральная нервная система. За характерными ранними признаками БФ в виде периферической нейропатии у взрослых следует развитие цереброваскулярных осложнений (мультифокального поражения микроциркуляторного русла) и вегетативной дисфункции. У пациентов с БФ высокий риск развития ишемических (геморрагических) инсультов (с различной степенью выраженности — от умеренной до тяжелой) и преходящих нарушений мозгового кровообращения, в результате протромботических и окклюзионных нарушений. Основными симптомами цереброваскулярного поражения являются гемипарезы, дизартрия, нистагм, двоение в глазах и нарушения концентрации внимания, головную боль, головокружение. При MPT головного мозга у пациентов обнаруживают инфаркты мозга, микро-кровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса – симптом заднего бугорка таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии (в т.ч. долихоэктазиями в области задних отделов таламуса). Другими неврологическими симптомами являются шум в ушах, который может быть как односторонний, так и двусторонний. Часто встречаются головокружения и головные боли. У ряда пациентов наблюдаются интеллектуальный дефицит (сосудистая деменция встречается редко), нарушения поведения и снижение слуха. У ряда пациентов с БФ развивается асептический менингит.
БФ следует предполагать во всех случаях развития ишемического инсульта у пациентов молодого и среднего возраста при отсутствии очевидных причин и факторов риска (ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки , развивающиеся в молодом возрасте, относятся к типичным проявлениям БФ). Основные факторы риска инсульта – ТИА, аритмии и артериальная гипертония Частота инсульта, преимущественно ишемического, который может быть первом проявлением заболевания, у пациентов с БФ составляет в среднем около 6%. Инсульт в основном развивается в возрасте от 20 до 50 лет, а у каждого пятого пациента с нарушением мозгового кровообращения — в возрасте до 30 лет.
Если заподозрено наличие БФ, то подтвердить или исключить этот диагноз несложно. Для этого необходимо определить активность α-галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Альтернативой может быть исследование высушенных капель крови на фильтровальной бумаге с помощью флюориметрического метода. Образцы могут храниться в течение длительного времени, поэтому при необходимости их можно отправить в лабораторию, находящуюся в другом городе, по почте. Определение активности α-галактозидазы А в высушенной капле крови – достаточно дешевый метод, который можно использовать в качестве скринингового теста, особенно у мужчин. У женщин этот метод несколько менее информативный, так как у трети пациенток активность фермента остается нормальной. Для подтверждения диагноза следует определить мутации гена, расположенного на Х-хромосоме, в генетической лаборатории. У женщин с предполагаемым диагнозом БФ генетическое исследование целесообразно проводить независимо от активности α-галактозидазы А.
Диагноз БФ может быть установлен пренатально у эмбрионов мужского пола с ХY-кариотипом при определении дефицита активности фермента α-galA в плазме плодов или в культуре ворсин хориона или амниона. В семьях с известной мутацией фермента на молекулярном уровне можно отвергнуть и подтвердить наличие соответствующей мутации и идентифицировать плод женского пола, у которого ген находится в гемизиготном состоянии.
Учитывая системность и прогрессирующее течение заболевания и возможность развития новых висцеральных проявлений с возрастом, пациенты с БФ должны находиться под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт ведения таких больных. Список исследований, которые необходимо проводить исходно и в динамике приведен в таблице:
При БФ проводят заместительную терапию рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А-агалсидазой альфа (Реплагал ®, Shire Human Genetic Therapies) или агалсидазой бета (Фабразим ®, Genzyme Corporation). Агалсидазу альфа вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, агалсидазу бета – внутривенно в дозе 1,0 мг/кг два раза в месяц. Эффективность и безопасность обоих препаратов установлены в рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях, в которых заместительная терапия уменьшала выраженность нейропатической боли, вызывала регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек и/или задерживала развитие почечных, кардиальных или цереброваскулярных исходов по сравнению с плацебо.
Принципы симптоматического лечения. Боль, хроническая боль: антиконвульсанты (например, карбамазепин, габапентин, фенитоин или их комбинация). При кризах БФ либо других видах выраженной острой боли: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или опиоиды. Минимизировать триггеры болевых кризов, например, физические нагрузки, изменения температуры, эмоциональный стресс. Ангиокератома: удаление (по желанию пациента) с помощью аргонового лазера. Патология почек: на ранних стадиях поражения почек ингибиторы АПФ (у больных без стеноза почечной артерии). При почечной недостаточности: диализ или трансплантация почки. Сердечно-сосудистые осложнения: Боль в груди — антиангиальные препараты (β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты). Сердечная недостаточность — диуретики, ингибиторы АПФ, дигоксин, β-блокаторы. Атриовентрикулярная тахиаритмия — антиаритмические препараты, антикоагулянты, ICDs. Симптоматическая брадикардия — кардиостимулятор, избегать β-блокаторы при синусовой брадикардии. Гипертензия — агрессивный контроль артериального давления (ингибиторы АПФ). Гиперлипидемия — статины. Желудочно-кишечные симптомы — низкожировая диета, небольшие и частые приемы пищи, стимуляторы моторики. Цереброваскулярные проявления — аспирин, клопидогрель.
Литература:
1. статья «Болезнь Фабри» С.Я. Волгина, Казанский государственный медицинский университет» (журнал «Практическая медицина» №7, 2012) ;
2. статья «Клиническая гетерогенность болезни Фабри» Г.Н. Салогуб, ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург (журнал «Нервно-мышечные болезни» №4, 2015) ;
3. лекция «Болезнь Фабри как яркий представитель болезней накопления (клинические аспекты, диагностика и терапия)» Соболева М.К., Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск (журнал «Мать и дитя в Кузбассе» №4, 2009) ;
4. статья «Диагностика и лечение болезни Фабри» Н.А. Мухин, С.В. Моисеев, В.В. Фомин, А.А. Пулин (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова), В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава (Российский университет дружбы народов); журнал «Клиническая фармакология и терапия» № 22(2), 2013 ;
5. статья «Трудности диагностики и лечения болезни Фабри» А.А. Пулин, В.В. Фомин, М.Ю. Бровко, С.С. Гирина, С.В. Моисеев; Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева; Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (журнал «Клиническая фармакология и терапия» № 23(2), 2014) ;
6. статья «Болезнь Фабри» Д.П. Гермэйн, University of Versailles — St Quentin en Yvelines (UVSQ), Faculté de Médecine Paris – Ile de France Ouest (PIFO), 78035 Versailles, France; Division of Medical Genetics, CHU Raymond Poincaré (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), 92380 Garches, France (журнал «Нефрология» 2012, Том 16, №3 (выпуск 1)) ;
7. статья «Болевой синдром при болезни Фабри» Котов С.В., Сидорова О.П.; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт» (МОНИКИ), Москва, Россия ;

8. статья «Современные подходы к диагностике и лечению болезни Фабри. Кардиологические аспекты заболевания» А.Ю. Постнов (журнал «Новости кардиологии» №4, 2014 ;
9. презентация «Цистатин С у пациентов с болезнью Фабри» К.Г. Буслов, А.П. Хмырова, В.И. Ларионова; Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия ;
10. статья «К вопросу о значимости дозировки препаратов в ферментозаместительной терапии при болезни Фабри» D.G. Warnock (Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama), M. Mauer (Departments of Pediatrics and Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota); реферативный перевод: С.С. Никитин (журнал «Нервно-мышечные болезни» №3, 2015) ;
11. статья «Опыт ведения пациентов с болезнью Фабри после изменения дозы или смены препарата в процессе проведения ферментозаместительной терапии» F. Weidemann, J. Krämer, T. Duning, M. Lenders, S. Canaan-Kühl, A. Krebs, H.G. González, C. Sommer, N. Üçeyler, M. Niemann, S. Störk, M. Schelleckes, S. Reiermann, J. Stypmann, S.-M. Brand, C. Wanner, E. Brand (журнал «Нервно-мышечные болезни» №3, 2015) ;
12. статья «Моногенные признаки предрасположенности к ишемическому инсульту» Цымбалюк В.И. (Отделение восстановительной нейрохирургии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина), Васильева И.Г. (Отдел нейробиохимии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина); Украинский нейрохирургический журнал, 2016, №1, С. 14 — 24 ;
13. статья «Определить болезнь Фабри» Г.П. Арутюнов, Н.А. Былова; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета, г. Москва (журнал «Архив внутренней медицины» №2 (10), 2013) ;
14. клинический протокол диагностики и лечения болезни Фабри (рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «15» сентября 2015 года, протокол № 9) ;
15. федеральные клиничеcкие рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри (Министерство Здравоохранения Российской Федерации; проект 19.01.13) ;
16. статья (обзор) «Индекс стабилизации Фабри (FASTEX): инновационный инструмент для оценки клинической стабилизации при болезни Фабри» Renzo Mignani и соавт. (журнал «Нервно-мышечные болезни» №2, 2017) ;
17. статья «Неврологические проявления болезни Фабри у детей и подростков» К.В. Фирсов, А.С. Котов; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва (Русский журнал детской неврологии, №3, 2017) ;
18. практические рекомендации «Практические рекомендации для неврологов — диагностика и лечение болезни Фабри» (по материалам симпозиума «Клинические примеры и практические рекомендации экспертов: болезнь Фабри» в рамках 14-й международной конференции «Вейновские чтения»; 8–10 февраля 2018 г.) эксперты: Ал.Б. Данилов, д.м.н., профессор кафедры нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; С.В. Моисеев, д.м.н., профессор кафедры терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; Juan Manuel Politei, Аргентина (журнал «Manage pain», №2, 2018) .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *