Болезнь мак ардля

Гликогеноз типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы, болезнь Мак-Ардла)


Гликогеноз типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы, болезнь Мак-Ардла).

Отсутствие мышечной фосфорилазы (миофосфорилазы) является причиной гликогеноза V типа . У больных наблюдается пониженная выносливость к физическим нагрузкам. Хотя в их скелетных мышцах имеется аномально высокое содержание гликогена (2,5-4,1%), в крови после выполнения физической работы почти или вообще не обнаруживается лактат .Недостаточность этого фермента ограничивает образование АТФ в мышцах, приводит к накоплению гликогена и может служить прототипом нарушения энергетического обмена в мышцах .

Клинические проявления. Симптомы впервые возникают в позднем детском или зрелом возрасте и включают непереносимость физической нагрузки и болезненные мышечные спазмы . Обычно это наблюдается либо при кратковременной интенсивной нагрузке (быстрый бег, подъем тяжестей), либо при менее интенсивной, но длительной нагрузке (подъем по лестнице или в гору). Легкие нагрузки (прогулки по ровной местности, даже длительные) большинство больных переносят хорошо. Многие больные отмечают феномен «второго дыхания»: короткий отдых после первого приступа боли в мышцах позволяет легче переносить ту же нагрузку.

Примерно у 50% больных моча после нагрузки приобретает бордовый цвет, что вызвано миоглобинурией вследствие рабдомиолиза . Тяжелая миоглобинурия после интенсивной нагрузки может привести к острой почечной недостаточности . Иногда при ЭМГ обнаруживаются признаки воспалительной миопатии , что служит основанием для ошибочного диагноза полимиозита .

Активность КФК в сыворотке крови обычно повышена уже в покое и еще больше возрастает после физической нагрузки. Нагрузка приводит также к увеличению содержания аммиака, инозина, гипоксантина и мочевой кислоты в крови. Эти изменения относят на счет ускорения кругооборота пуриновых нуклеотидов в мышцах из-за недостаточной выработки АТФ .

Обычно гликогеноз типа V характеризуется однообразной клинической картиной, но все же различают его позднюю (при которой симптомы могут отсутствовать до 89 лет) и раннюю, смертельную форму с гипотонией мышц , общей мышечной слабостью и прогрессирующей дыхательной недостаточностью .

Диагностика. Метаболическую миопатию можно быстро обнаружить путем ишемической пробы с физической нагрузкой. На мышечный гликогеноз указывает отсутствие прироста лактата в крови и резкое повышение уровня аммиака, что отражает нарушение превращения мышечного гликогена или глюкозы в молочную кислоту. Аномальные результаты этой пробы характерны не только для гликогеноза типа V, но и для других нарушений гликогенолиза или гликолиза в мышцах ( недостаточности мышечной фосфофруктокиназы , недостаточности фосфоглицераткиназы , недостаточности фосфоглицератмутазы или недостаточности ЛДГ ).

МРТ с фосфором (31Р-МРТ) позволяет неинвазивно оценивать метаболизм в мышцах. При гликогенозе типа V внутриклеточный рН не снижается, а активность креатинфосфата при нагрузке резко падает. Диагноз следует подтвердить результатами определения активности фермента в мышцах

Гликогеноз типа V наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Ген мышечной фосфорилазы расположен на хромосоме 11 ( 11q13 ). Среди больных белой расы превалирует нонсенс-мутация этого гена ( R49X ), в результате которой кодон аргинина в положении 49 превращается в стоп- кодон, тогда как у японцев чаще встречается делеция одного из кодонов ( F708 ). Таким образом, для установления окончательного диагноза и выявления носительства болезни в этих популяциях можно использовать анализ ДНК.

Лечение симптоматическое. Клинические симптомы можно предотвратить, исключив чрезмерные физические нагрузки. Однако регулярные умеренные нагрузки улучшают работоспособность. Прием глюкозы или фруктозы внутрь или введение глюкагона также увеличивают переносимость нагрузок. Физическая выносливость возрастает и при потреблении диеты с высоким содержанием белка. В некоторых случаях помогают добавки креатина. На продолжительность жизни заболевание обычно не влияет.

Болезнь Мак-Ардла ( метаболическая миопатия ) — наследственное заболевание, разновидность гликогеноза типа V . Связана с недостаточностью фермента фофосфорилазы в мышцах, что вызывает накопление в них гликогена. Вследствие накопления гликогена в миокарде возможна сердечная недостаточность .

Болезнь Мак-Ардля ( метаболическая миопатия ) — наследственное заболевание, разновидность гликогеноза типа V . Связана с недостаточностью фермента фофосфорилазы в мышцах, что вызывает накопление в них гликогена. Вследствие накопления гликогена в миокарде возможна сердечная недостаточность . Лечение симптоматическое.

Митохондриальные миопатии: причины, симптомы, диагностика, лечение

Что такое митохондриальные миопатии?

Митохондриальные заболевания вызваны нарушениями в митохондриях, которые являются источниками энергии, находящимися внутри почти всех клеток в организме. Митохондриальные заболевания, приводящие к выраженным мышечным нарушениям, называются митохондриальными миопатиями (мышцы миомы и патология — болезнь), а митохондриальные заболевания, приводящие как к выраженным мышечным, так и неврологическим нарушениям, называются митохондриальными энцефаломиопатиями («энцефало» означает, что болезнь относится к головному мозгу).

Обыкновенная клетка организма человека базируется на сотнях митохондрий для удовлетворения своих энергетических потребностей. Симптомы митохондриальной болезни различны, потому что у человека может быть уникальная смесь здоровых и дефектных митохондрий с их особым распределением в организме. В большинстве случаев митохондриальное заболевание представляет собой комплексное расстройство, влияющее более чем на один тип клеток, тканей или органов.

Поскольку мышечные и нервные клетки имеют особенно высокие энергетические потребности, мышечные и неврологические проблемы являются общими свойствами митохондриальной болезни. К другим частым осложнениям относятся нарушение зрения, сердечная аритмия, диабет и задержку роста. Как правило, у человека, страдающего митохондриальным заболеванием, имеются два или более из этих заболеваний.

Причины митохондриальных миопатий

Причиной митохондриальных заболеваний являются генетические мутации. Гены предоставляют собой наследственные инструкции для изготовления белков. А гены, порождающие митохондриальные болезни, обычно отвечают за белки, которые действуют внутри митохондрий. Внутри каждой митохондрии эти белки составляют часть сборочной линии, которая использует молекулы энергии (сахара и жиры), полученные из пищи в сочетании с кислородом, для производства молекулы аденозинтрифосфата или АТФ.

Белки в начале сборочной линии импортируют сахара и жиры в митохондрию, а затем разрушают их для обеспечения энергии. Белки в конце линии, организованной в пять групп, называемых комплексами I, II, III, IV и V, производят энергию для создания АТФ. Эта высокоэффективная часть процесса производства АТФ требует наличия кислорода и называется дыхательной цепью.

Клетка, имеющая дефектные митохондрии, лишается АТФ и может накапливать неиспользуемые молекулы топлива и разрушающие формы кислорода, называемые свободными радикалами или реактивными виды кислорода. Они, в свою очередь, контролируются антиоксидантными соединениями (обнаруженные во многих пищевых продуктах и пищевых добавках), которые обеспечивают общую защиту организма от старения и болезней.

В таких случаях молекулы избыточного топлива используются для изготовления АТФ неэффективными средствами, которые могут генерировать потенциально опасные побочные продукты, такие как молочная кислота. (Это также происходит, когда клетка имеет недостаточное снабжение кислородом, что может случиться с клетками мышц во время тяжелых упражнений.) Увеличение молочной кислоты в кровяном лактоацидозе связано с мышечной усталостью и может повредить мышечную и нервную ткань.

Мышечные и нервные клетки используют АТФ, полученный из митохондрий, в качестве основного источника энергии. Совокупные эффекты энергетической депривации и накопления токсинов в этих клетках могут приводить к различным мышечным и неврологическим симптомам.

Каковы симптомы митохондриальной миопатии?

Миопатия

Основными симптомами митохондриальной миопатии являются усталость мышц, слабость и непереносимость физических упражнений. Тяжесть любого из этих симптомов сильно различается у разных людей.

У некоторых людей слабость проявляется в мышцах, которые контролируют движения глаз и век. Двумя распространенными последствиями болезни являются постепенный паралич движений глаз, называемый прогрессирующей внешней офтальмоплегией (ПЭО), и опущением верхнего века, называемое птозом. Часто люди автоматически компенсируют ПЭО, перемещая голову, чтобы посмотреть в разных направлениях, и могут не заметить никаких проблем со зрением. Птоз может нарушить зрение, его можно исправить хирургическим путем.

Митохондриальные миопатии также могут являться причиной слабости мышц лица и шеи, что может привести к трудностям при глотании и, реже, невнятной речи. Люди с митохондриальными миопатиями также могут чувствовать мышечную слабость в руках и ногах.

Непереносимость упражнений, также называемая напряженной усталостью, относится к необычным ощущениям истощения, вызванным физическим напряжением. Степень непереносимости физических упражнений сильно различается у больных. У некоторых людей могут быть проблемы только с атлетическими упражнениями, такими как бег трусцой, в то время как другие могут испытывать проблемы с выполнением повседневных действий, например, при подъеме по лестнице.

В отдельных случаях митохондриальное заболевание связано с мышечными спазмами. В редких случаях это может привести к болям в мышцах, в частности болям после тренировки. Это нарушение приводит к вызывает утечку кислородосвязывающего белка, называемого миоглобином из мышц, в мочу (миоглобинурия). Судороги или миоглобинурия как правило возникают, когда больной «переусердствует» в отношении физических упражнений, что может произойти непосредственно во время перенапряжения или через нескольких часов после этого.

В то время как перенапряжения следует избегать, выполнение умеренных по интенсивности физических упражнение помогает людям с митохондриальной миопатией поддерживать силу мышц.

Митохондриальная энцефаломиопатия

Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает в себя отдельные симптомы миопатии и один или несколько неврологических симптомов. Опять же, эти симптомы сильно различаются у разных людей как по типу, так и по степени тяжести.

В дополнение к поражению глазных мышц митохондриальная энцефаломиопатия может воздействовать на сами глаза и части головного мозга, отвечающие за зрение. Например, потеря зрения, из-за атрофии зрительного нерва или ретинопатии, являются распространенными симптомами митохондриальной энцефаломиопатии.

Сенсибилизированная потеря слуха является распространенным симптомом митохондриальных заболеваний. Причиной чего является повреждение внутреннего уха (улитки) или слухового нерва, который соединяет внутреннее ухо с мозгом. Сенсибилизированная потеря слуха является хронической, но ее можно контролировать с помощью альтернативных форм общения, применения слуховых аппаратов или кохлеарных имплантатов. Слуховые аппараты усиливают звуки, прежде чем они достигают внутреннего уха. Кохлеарные имплантаты обходят поврежденные части внутреннего уха и стимулируют слуховой нерв.

Митохондриальные заболевания могут приводить к атаксии, которая вызывает проблемы с равновесием и координацией. Люди с атаксией подвержены падениям и могут нуждаться в использования вспомогательных устройств, таких как костыли, ходунки или инвалидные кресла.

Другими распространенными симптомы митохондриальной энцефаломиопатии являются головные боли по типу мигрени и судороги. Существует много эффективных лекарств для лечения и профилактики мигрени и судорог, включая противосудорожные препараты и другие медицинские препараты, предназначенные для лечения эпилепсии.

Особенные проблемы при митохондриальной болезни

Респираторный уход

Митохондриальные заболевания могут воздействовать на мышцы или части мозга, которые отвечают за поддержание дыхания. Больному с умеренными респираторными проблемами может потребоваться периодическая поддержка дыхания, например, с помощью дыхательных аппаратов со сжатым воздухом. Больным с более серьезными проблемами может потребоваться постоянная дыхательная поддержка в виде искусственной вентиляции легких. Необходимо следить за признаками респираторных проблем (например, одышка или утренние головные боли) и регулярно проходить обследование у специалиста по респираторным заболеваниям.

Кардиологическая помощь

Некоторые митохондриальные заболевания могут вызывать кардиомиопатию (слабость сердечной мышцы) или аритмию (нарушение ритма сердца). Аритмия поддается лечению с помощью кардиостимулятора, который стимулирует нормальное сердцебиение. Больным, страдающим митохондриальными заболевания, может потребоваться регулярное обследование кардиолога.

Другие потенциальные проблемы со здоровьем

Больные митохондриальной болезнью могут испытывать проблемы с желудочно-кишечным трактом, диабетом и / или проблемами с почками. Отдельные из этих проблем представляют собой прямые следствия митохондриальных нарушений в пищеварительной системе, поджелудочной железе (диабете) или почках, а другие – косвенные следствия митохондриальных нарушений в других тканях организма. Например, миоглобинурия нагружает почки во время фильтрации отходов крови, и может приводить к повреждению почек.

Методы лечения митохондриальных миопатий

Вместо того, чтобы сосредоточиться на конкретных осложнениях митохондриальной болезни, некоторые исследуемые методы лечения направлены на обход поврежденных митохондрий. Такие виды лечения заключаются в использовании пищевых добавок на основе трех веществ, участвующих в производстве АТФ в наших клетках.

Одно вещество, креатин, как правило, действует как резерв АТФ путем образования соединения, называемого креатинфосфатом (также называемым фосфокреатином). Когда потребность клетки в АТФ превышает количество, которое могут вырабатывать митохондрии, креатин может высвобождать фосфат («Р» в АТФ), для быстрого увеличения потребления АТФ. На самом деле, креатинфосфат обычно обеспечивает начальный всплеск АТФ, необходимый для интенсивной мышечной активности.

Другое вещество, карнитин, как правило, повышает эффективность производства АТФ, поддерживая импортирование определенных молекул энергии в митохондрии и очищая некоторые токсичные побочные продукты производства АТФ. Карнитин употребляется в форме, называемой L-карнитином.

Наконец, коэнзим Q10, также называемый CoQ10 или убихинон, является компонентом митохондриальной дыхательной цепи (которая использует кислород для производства АТФ). CoQ10 также является антиоксидантом. Некоторые митохондриальные заболевания вызваны дефицитом CoQ10, а добавка CoQ10 несомненно полезна в этих случаях и позволяет обеспечить некоторое улучшение при других митохондриальных заболеваниях.

Добавки, содержащие креатин, L-карнитин и CoQ10 часто принимаются совместно при лечении митохондриальной болезни. Несмотря на необходимость тщательных научных исследований, подтверждающих эффективность данного вида терапии, отдельные больные митохондриальным заболеванием сообщили о некотором улучшении после лечения.

Как наследуются митохондриальные миопатии?

Наследование митохондриальных заболеваний является сложным процессом, и часто митохондриальную миопатию трудно отследить через семейную ситорию. На самом деле, многие случаи митохондриальной болезни являются спорадическими, что означает, что они происходят без какой-либо наследственности.

Чтобы понять, как наследуются митохондриальные болезни, важно знать, что митохондрии связаны с двумя типами генов. Первый тип находится внутри ядра — отсека внутри наших клеток, который содержит большую часть нашего генетического материала или ДНК. Второй тип находится исключительно внутри ДНК, содержащейся внутри митохондрий.

Мутации в ядерной ДНК (nDNA) или митохондриальной ДНК (мтДНК) могут вызывать митохондриальную болезнь.

Ядерная ДНК упакована в структуры, называемые хромосомами — 22 пары хромосом, не связанных с полом (называемых аутосомами) и одной пары половых хромосом (XX у женщин и XY у мужчин). Это означает, что, за исключением генов X-хромосомы, у каждого есть две копии генов в nDNA, причем одна копия унаследована от каждого родителя. Существуют три модели наследования, наблюдаемые при заболеваниях, вызванных мутациями nDNA:

Автосомальная рецессивная способность означает, что для передачи заболевания требуется две мутантные копии гена-одного, унаследованного от каждого родителя.

Автосомальная доминантность означает, что для передачи заболевания требуется всего одна мутантная копия гена, унаследованного от одного из родителей.

Как правило, X-связанные заболевания появляются только у мужчин. Мать больного мужчины и дочери, которые у него есть, будут переносить ген болезни, но, как правило, не будут проявлять каких-либо симптомов.

В отличие от nDNA, мтДНК проходит только от матери к ребенку. Это связано с тем, что во время зачатия, когда сперма сливается с яйцом, митохондрии спермы и ее мтДНК разрушаются. Митохондриальные заболевания, вызванные мутациями мтДНК, уникальны, потому что они унаследованы по материнской схеме. Мать может передать дефектную мтДНК любому из ее детей, но только ее дочери, а не ее сыновья, передадут ее следующему поколению.

Еще одна уникальная особенность заболеваний мтДНК связана с тем, что типичная клетка организма человека содержит только одно ядро, но сотни митохондрий. Одна клетка может содержать как мутантные, так и нормальные митохондрии, а их распределение будет определять здоровье клетки, что также может объяснить диапазон симптомов при заболеваниях мтДНК.

Риск передачи митохондриальной болезни ребенку зависит от многих факторов, в том числе от того, вызвано ли это заболеванием мутациями в nDNA или мтДНК. Чтобы узнать подробнее об этих рисках, необходимо проконсультироваться с врачом или генетическим консультантом.

Диагностика митохондриальных заболеваний

Характерными признаками митохондриальной миопатии являются мышечная слабость, непереносимость физической нагрузки, нарушение слуха и зрения, атаксия, судороги, нарушения зрения, сердечные дефекты, диабет и плохой рост — ни одна из которых не является характерной только для митохондриальной болезни. Однако сочетание трех или более этих симптомов у одного человека в высокой степени свидетельствует на митохондриальную болезнь, особенно когда симптомы связаны с более чем одной системой органов.

Для оценки характера данных симптомов, врачу необходимо изучить историю болезни человека. Поскольку митохондриальные заболевания являются генетическими, семейная история также является важной частью постановки диагноза. Для диагностики также проводятся физические и неврологические исследования и тесты.

Физические тесты обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, например, физические упражнения (которые может включать в себя такие действия, как повторяющееся сжимание руки в кулак). Неврологические тесты могут включать в себя тесты на рефлексы, зрение, речь и основные познавательные навыки.

Как правило, врач назначает лабораторные анализы на диабет, проверку печени и почек. Врачом, скорее всего, также назначается электрокардиограмма (ЭКГ), для проверки сердца на наличие признаков аритмии и кардиомиопатии.

Исследования могут назначаться для проверки наличия патологий в головном мозге и мышцах. Диагностическая визуализация, позволяющая получить подробные снимки органов, костей и тканей, а именно, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), может использоваться для проверки головного мозга на нарушения развития или признаки повреждения. Больному, у которого случаются приступы, врачом может назначаться электроэнцефалограмма (ЭЭГ), заключающаяся в размещении электродов на голове для регистрации эектрической активности мозга.

Так как лактоацидоз является общей чертой митохондриального заболевания, то, как правило, проводится анализ для проверки на повышенный уровень молочной кислоты в крови и моче. Некоторые случаи могут потребовать измерения молочной кислоты в спинномозговой жидкости (CSF), которая заполняет пространства в мозге и спинном мозге. Измерение может быть выполнено путем забора спинномозговой пункции.

Одним из наиболее важных исследований при диагностике митохондриальной болезни является биопсия мышц, которая заключается в исследовании небольшого образца мышечной ткани. При введении красителя, окрашивающим митохондрию красным цветом, мышцы, пораженные митохондриальной болезнью, часто показывают рваные красные волокна — мышечные клетки (волокна), имеющие чрезмерное количество митохондрий. Другие пятна могут обнаружить отсутствие существенных митохондриальных ферментов в мышцах. Также возможно извлечение митохондриальных белков из мышцы и измерение их активности.

Неинвазивные методы могут быть использованы для исследования мышц без взятия образца ткани. Например, МР спектроскопия может использоваться для измерения уровней органической молекулы фосфокреатина и АТФ (которые часто истощаются в мышцах, пораженных митохондриальным заболеванием).

Наконец, генетическое тестирование может определить, имеет ли кто-то из родственников больного генетические мутации, которые вызывают митохондриальную болезнь. Эти тесты используют генетический материал, извлеченный из крови или из биопсии мышц. Хотя положительный результат теста может подтвердить диагноз митохондриального расстройства, отрицательный результат теста может быть сложно интерпретировать. Что может означать, что у человека есть генетическая мутация, которую тест не смог обнаружить.

Метаболическая миопатия

Нарушения обмена гликогена и глюкозы. При избыточном скоплении гликогена, пациенты достаточно хорошо чувствуют себя в покое, вне физической нагрузки. При повышении активности, недостаточность ферментов препятствует формированию энергии из углеводов. Обычно через несколько минут после начала физической работы больные начинают жаловаться на утомляемость, мышечную слабость. Если интенсивность нагрузки не уменьшить, может возникнуть мышечная контрактура, которая может перерасти в тяжелое поражение мышечной ткани.

При болезни Мак-Ардля возникают сильные мышечные боли, проксимальные мышечные гипотрофии, а также болезненное уплотнение и слабость мышц с последующим развитием контрактуры. Последняя обусловлена нарушением расслабления мышц, из-за дефицита энергии. При нагрузке может формироваться распад мышц с развитием миоглобинурии, явлениями тяжелой почечной недостаточности. Возможна слабость сердечной мускулатуры с развитием сердечной недостаточности.

Болезнь Андерсена и Кори-Форбса, приводят к тяжелым поражениям печени, сердца, контрактурам; нарушениям физического развития в детстве в сочетании с умеренным поражением мышц.

Дефицит мальтазы может развиваться в виде младенческой формы (сразу после рождения) с явлениями мышечной слабости и застойными явлениями в сердце. Болезнь прогрессирует и чаще всего приводит к летальному исходу; пациенты не доживают и до 2 лет. Вторая форма болезни начинает себя проявлять в раннем детском возрасте. Чаще всего связана с дыхательными нарушениями и выраженной слабостью мышц нижних конечностей. Взрослая форма болезни характеризуется безболезненной слабостью мышечного пояса верхних и нижних конечностей и дыхательной мускулатуры.

Нарушения липидного обмена. Большее число неврологических заболеваний связано с дефицитом липидных фракций. Некоторые из них могут проявляться только в снижении способности переносить физические нагрузки. Дефицит карнитина и фермента КПТ являются классическими примерами нарушения липидного обмена. Синдром дефицита карнитина проявляется прогрессирующей мышечной слабостью; поражаются мышцы конечностей, а также лицевые и глоточные мышцы. Синдром недостатка КПТ характеризуется приступами боли при физической нагрузке. Чаще всего болеют мужчины, у них может наблюдаться выраженная мышечная слабость и боль.

Митохондриальные миопатии. Поражаются мышцы конечностей, мышечные волокна глазного яблока (птоз, офтальмоплегия). Вовлекается в патологический процесс ЦНС (мозжечковая атаксия, эпилептические припадки, миоклонии, деменция и пр.), сердце (кардиомиопатии), почки (тубулопатия), печень, слуховой анализатор (нейросенсорная тугоухость). Обычно болеют дети и подростки, хотя патологический процесс может дебютировать и позже. Мышечная слабость либо имеет распространенный характер (повышенная утомляемость, плохая переносимость физических нагрузок), либо более ограниченный (локальное поражение мышц конечностей, лица или только наружных мышц глазного яблока). Характерна одышка при физической нагрузке, головные боли, напоминающие мигрень.

Блог

Перевод материалов сайта Muscular Dystrophy UK

Ссылка на оригинал, а также сохранённый pdf-файл с оригиналом статьи смотреть в конце.

Что такое митохондриальная миопатия?

Митохондриальная миопатия – термин, объединяющий группу заболеваний, которые в большинстве случаев поражают мышцы, но также могут затрагивать и любую другую часть тела, включая мозг и глаза. Это заболевание имеет и другие названия: cиндром Кернс-Сейр (KSS), хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (CPEO), синдром MELAS, миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами (MERRF), синдром Лея и митохондриальная цистопатия.

Почему возникает это заболевание?

Наши тела состоят из множества различных тканей, к примеру, мышечной, нервной или печеночной. Каждая ткань построена из маленьких строительных блоков, клеток. Каждая клетка имеет митохондрии. Их роль заключается в производстве энергии. Как и любой электрогенератор, они берут топливо (еду, что мы потребляем) и сжигают его, чтобы произвести энергию. Если этот процесс нарушается, клетки не могут нормально функционировать. Это и приводит к болезни. Мышцам и мозгу нужно много энергии, и при её нехватке именно эти органы “страдают” больше всего.

Часть митохондрии, задействованная в производстве энергии, называется дыхательной цепью. Компоненты (белки) этой цепи производятся в соответствии с генетическим кодом (ДНК) и находятся либо внутри самих митохондрий (мтДНК), либо в хромосомах, которые расположены в ядрах клетки. Многие митохондриальные болезни носят спорадический характер, даже если они затрагивают мтДНК. Это значит, что если один член семьи имеет данную болезнь, его родители или дети могут и не иметь данного заболевания. Другие митохондриальные заболевания наследуются только по материнской линии. Те же заболевания, которые возникли из-за дефекта в хромосомах, могут быть унаследованы от любого из родителей.

Как выявляют болезнь?

Если при обследовании обнаружены такие симптомы как опущение верхнего века (птоз) или нарушения движения глазных яблок (офтальмоплегия), можно заподозрить митохондриальную миопатию. Независимой организацией Muscular Dystrophy Campaign (MDC) составлен список симптомов миопатии глаз. Анализ крови может показать повышенный уровень молочной кислоты. Окончательный диагноз часто зависит от результатов проб мышечной биопсии, для которых доктор берёт небольшой фрагмент мышечной ткани для лабораторных исследований. Под микроскопом митохондрии у людей с митохондриальной миопатией часто отличаются от нормальных. Митохондрии собираются по краям мускульной ткани, придавая ей рваный, красноватый вид. Также возможно измерить функциональность дыхательной цепи и установить дефектную зону. В некоторых случаях возможно поставить диагноз по дефекту (мутации) в генетическом коде (в мтДНК или клеточном ДНК).

Что происходит с людьми, болеющими митохондриальной миопатией?

Митохондриальная миопатия может проявляться по-разному. Самой частой проблемой являются совокупность таких симптомов как слабость рук и ног с опущением верхнего века (птоз) и нарушение двигательной функции глаз (офтальмоплегия). У других пациентов заболевание может проявляться только в слабости рук и ног и может усиливаться после нагрузок. Болезнь может сопровождаться тошнотой и головной болью. При тяжёлой форме болезни мышечная слабость может быть заметна уже у младенцев. Им может быть тяжело глотать и есть. Реже поражается мозг. Это может вызывать эпилепсию (приступы) и прогрессивную потерю памяти. Лишь у некоторых пациентов с поражённым мозгом (энцефалопатия) наблюдаются дальнейшие ухудшения. Часто поражается сетчатка глаза (нарастает атипичный пигмент), и возникают проблемы со слухом. В случае поражения сердца требуется установка кардиостимулятора – электронного устройства, нормализующего работу сердца.

Насколько опасны заболевания и каков прогноз?

Самый часто встречающийся вид митохондриальной миопатиии – хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (CPEO). Это небольшое нарушение, которое не отражается на продолжительности жизни. Однако другие виды, которые проявляются на раннем этапе, представляют угрозу. Некоторые, такие как наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), влияют только на зрение. Эпилепсия, проблемы с сердцем и трудности с дыханием представляют большую угрозу.

Существует ли лечение и возможно ли полное восстановление?

Не существует чудодейственных лекарств. Однако многие проблемы, связанные с митохондриальной миопатией, могут быть успешно решены. К примеру, диабет можно лечить таблетками или инсулином. Кардиостимуляторы эффективно справляются с нарушениями сердечного ритма. Мышечную слабость можно контролировать регулярными лёгкими упражнениями. Некоторые пациенты улучшают своё состояние здоровья с помощью витаминов, таких как убихинон, но большинству витаминотерапия не помогает.

С какими особыми трудностями придётся столкнуться?

Когда мы болеем, потребность в энергии возрастает. Добровольный или лечебный пост также увеличивает нагрузку на митохондрии. Поэтому важно регулярно потреблять калории в течение дня. Если в этом возникают сложности, в особенности во время болезни или если пациент − маленький ребёнок, рекомендуется обратиться к врачу. Некоторые препараты могут повлиять на функционирование митохондрий. Обычно советуют избегать алкоголя. Если возникают сомнения, следует посоветоваться со специалистом.

Опасно ли это для членов моей семьи?

В результате недавних исследований была получена информация о генетическом аспекте митохондриальной миопатии. Можно утверждать, что риски для других членов семьи зависят от точного диагноза. У большинства людей с митохондриальной миопатией нет родственников с похожим заболеванием, однако такое случается только в 20% случаев. Это заболевание может быть наследственным (передаётся от родителя к ребёнку) или произойти в результате ошибки в генетическом коде (мутации) ДНК самой митохондрии или ядра клетки. У людей с дефектами в мтДНК болезнь наследуется от матери. У людей с дефектом в ядрах клеток заболевание может быть получено от любого из родителей.

Что если я захочу ребёнка? Каков шанс, что я не передам дефектный ген ребёнку?

Это сложный вопрос. Ответ будет зависеть и от пациента, и от типа заболевания (к примеру, от кого из родителя передан ген). В случае, если болезнь передаётся от матери, использование яичников (ооцитов) незаражённого донора сводит риск передачи к нулю. Хотя, конечно, донором не должен являться родственник по материнской линии (к примеру, сестра). При определённых видах митохондриальной миопатии возможно исследовать плаценту младенца (CVS) и даже эмбриона на ранней стадии (предимплатанционый диагноз). Однако зачастую такая процедура либо почти недоступна, либо неприменима к определённым видам нарушений.

Местная генетическая клиника сможет дать дальнейший совет. В случае с синдромом Лея, если мутацию обнаружили у ребёнка, возможно поставить диагноз до родов и получить помощь специализированных центров.

Что делать, если я уже беременна?

Во время беременности сложно оценить, насколько сильно болезнь повлияет на ребёнка.

Чем я могу помочь себе (своему ребёнку)?

Важно придерживаться сбалансированного питания, включая адекватный приём витаминов и недопущения ожирения. Так как пост увеличит нагрузку на митохондрии, рекомендован регулярный приём пищи с высоким содержанием углеводов, если есть возможность. Следует избегать чрезмерных физических нагрузок. Их уровень будет зависеть от того, насколько тяжело повреждены мышцы. Но для тех, кто может выполнять физические нагрузки, спорт улучшит самочувствие, а в некоторых случаях может улучшить функционирование мышц.

Специальные учреждения могут предоставить практическую помощь и информацию. Они также помогают установить связи между различными профессионалами, такими как физиотерапевты, профпатологи, социальные работники и учителя.

Мы будем с вами на момент постановки диагноза и на всем дальнейшем пути. Мы сможем:

  • дать вам самую новую и точную информацию о вашем состоянии и состоянии вашего ребёнка;
  • дать вам знать о прогрессе в исследованиях, снабдим вас советами на каждый день, написанные людьми, которые знают, каково это жить с мышечной атрофией;
  • познакомить с семьями, которые живут с таким же заболеванием и которые смогут поделиться с вами опытом;
  • поделиться информацией, помочь вам, услугами, оборудованием и поддержкой, на которые вы имеете полное право.

Если вам бы хотелось, чтобы ваш врач имел больше информации о митохондриальной миопатии, у нас есть подходящие материалы. Мы разработали онлайн-обучение для врачей, работающих со взрослыми, имеющими атрофию мышц. Свяжитесь с нами по горячей линии или по телефону, чтобы получить больше информации.

Отказ от прав: Несмотря на то, что мы делаем всё возможное, чтобы удостоверится, что информация в этом документе полна, верная и соответствует последним исследованиям, не можем это полностью гарантировать. Организация Muscular Dystrophy UK не несёт ответственности в случае причинении какого-либо вреда в результате использования данной информации. Организация Muscular Dystrophy UK не обязана поддерживать услуги, которые предоставляются организациями в списке.

МЫШЕЧНЫЕ ГЛИКОГЕНОЗЫ: формы, симптомы, диагностика, лечение

Гликогеноз типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы, болезнь Мак-Ардля)

Это классическое заболевание данной группы. При нем нарушена выработка АТФ за счет гликогенолиза и в мышцах накапливается гликоген.

Гликогеноз типа V наследуется аутосомно-рецессивно и в равной степени встречается у людей разных национальностей. Ген мышечной фосфорилазы расположен в сегменте llql3. В США наиболее распространена нонсенс-мутация этого гена (R49X), в результате которой кодон аргинина в положении 49 превращается в терминирующий кодон и синтезируется укороченный белок из 49 аминокислот

У японцев чаше встречается делеция одного из кодонов (AF708). Таким образом, в США и Японии методы генодиагностики могут быть использованы для постановки окончательного диагноза и выявления носителей.

Клиническая картина и лабораторные данные

Непереносимость физической нагрузки и болезненные мышечные спазмы обычно развиваются в зрелом возрасте. Обычно симптомы возникают либо при кратковременной интенсивной нагрузке (быстрый бег, подъем тяжестей), либо при длительной нагрузке средней интенсивности (подъем по лестнице или в гору).

Легкие нагрузки (прогулки по ровной местности, даже длительные) большинство больных переносят хорошо. У многих отмечается второе дыхание: короткий отдых после первого ощущения боли в мышцах позволяет в дальнейшем легче переносить ту же нагрузку.

После нагрузки приблизительно у половины больных моча приобретает бордовый цвет, что вызвано миоглобинурией из-за рабдомиолиза. Тяжелая миоглобинурия после интенсивной нагрузки может привести к почечной недостаточности. Хотя большинству больных диагноз ставят в возрасте 10—30 лет, многие из них жалуются на слабость и непереносимость физической нагрузки уже с детства. В редких случаях на основании ЭМГ болезнь неверно диагностируют как полимиозит.

Активность КФК обычно повышена даже в покое, а после нагрузки увеличивается еще больше. Кроме того, при нагрузке в сыворотке повышаются концентрации аммиака, инозина, гипоксантина и мочевой кислоты, что связано с усиленным потреблением в мышцах пуриновых нуклеотидов в условиях недостатка АТФ.

Клиническая картина не отличается разнообразием. Впрочем, имеются сообщения как об очень позднем появлении симптомов (в 70—80 лет), так и о раннем развитии смертельного заболевания со снижением мышечного тонуса, генерализованной мышечной слабостью и прогрессирующей дыхательной недостаточностью.

Применяют тест с ишемической нагрузкой на предплечье: с помощью манжетки тонометра пережимают плечевую артерию на 1 мин и просят больного сжимать динамометр с частотой 1 раз в секунду. Если после этого концентрация аммиака в плазме резко повышается, а концентрация лактата не меняется, то у больного нарушен процесс превращения гликогена или глюкозы в лактат. Однако такое нарушение характерно не только для гликогеноза типа V, но и для других дефектов гликогенолиза и гликолиза, таких, как недостаточность мышечной фосфофрукто киназы или амило-1,6-глюкозидазы (при проведении теста натощак).

Для постановки окончательного диагноза гликогеноза типа V измеряют активность мышечной фосфорилазы.

Физические нагрузки переносятся лучше при приеме глюкозы или фруктозы внутрь или при введении глюкагона. В ряде случаев переносимость физических нагрузок улучшается при соблюдении богатой белком диеты. Вообще, мышечные боли можно предупредить, если избегать интенсивных физических нагрузок. Лечения не требуется. Средняя продолжительность жизни не уменьшается.

Гликогеноз типа VII (недостаточность мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Таруи)

Фосфофруктокиназа, катализирующая превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1,6-дифосфат, — это один из главных регуляторных ферментов гликолиза. Она представляет собой тетрамер. Известно три типа субъединиц этого фермента — мышечные, печеночные и тромбоцитарные (обозначаемые соответственно буквами М, L и Р), кодируемые тремя разными генами. В скелетных мышцах представлена только М-субъединица, тогда как в эритроцитах имеются как М-, так и L-субъединицы. При гликогенозе типа VII дефект М-субъединицы приводит к снижению активности фосфофруктокиназы в эритроцитах и полному отсутствию ее активности в мышцах.

Гликогеноз типа VII наследуется аутосомно-рецессивно. Он встречается довольно редко — в основном у японцев и евреев-ашкенази. Ген, кодирующий М-субъединицу, расположен в сегменте 12ql3.3. В 95% случаев мутации у евреев-ашкенази связаны либо с нарушением сплайсинга, либо с заменой нуклеотида.

Как и при гликогенозе типа V, в раннем возрасте отмечаются утомляемость и боль в мышцах при физической нагрузке. При интенсивной физической нагрузке возникают болезненные мышечные спазмы и миоглобинурия. Вместе с тем гликогеноз типа VII имеет характерные особенности.

1) Непереносимость физической нагрузки обычно проявляется уже в детском возрасте, выражена сильнее, чем при гликогенозе типа V, и может сопровождаться тошнотой и рвотой.

2) Отмечается скрытый гемолиз, о котором свидетельствуют ретикулоцитоз и повышение концентрации билирубина в сыворотке.

3) Часто отмечается гиперурикемия, которая после нагрузки становится более выраженной.

4) В мышечных волокнах присутствует атипичный гликоген, напоминающий амилопектин; он дает положительную ШИК-реакцию и устойчив к амилазе.

5) Непереносимость физической нагрузки особенно выражена после приема пищи, богатой углеводами, так как поступающая в организм глюкоза не утилизируется в мышцах, но, ингибируя липолиз, лишает мышцы других субстратов — жирных кислот и кетоновых 1 тел. Напротив, при гликогенозе типа V метаболизм глюкозы (как образующейся в ходе гликогенолиза в печени, так и поступающей с пищей) не нарушен, и в/в введение глюкозы таким больным улучшает переносимость физических нагрузок.

Имеются сообщения о двух редких вариантах гликогеноза типа VII. При одном из них уже у грудных детей наблюдаются мышечная гипотония и слабость мышц конечностей; такие дети умирают от прогрессирующей миопатии в возрасте до 4 лет. При другом варианте болезнь развивается только у взрослых и проявляется медленно прогрессирующей стойкой мышечной слабостью; болезненные мышечные спазмы и миоглобинурия отсутствуют.

Для диагноза необходимо установить недостаточность фосфофруктокиназы в мышцах, эритроцитах и в культуре фибробластов кожи. Для этого используют как биохимические, так и гистохимические методы.

Лечения нет. Для предупреждения болезненных мышечных спазмов и миоглобинурии следует избегать интенсивных физических нагрузок.

Гликогеноз типа II (недостаточность α-D-глюкозцдазы, болезнь Помпе)

Альфа-D-глюкозидаза (кислая мальтаза) участвует в распаде гликогена в лизосомах. Поэтому при данном заболевании гликоген накапливается в лизосомах, а не в цитоплазме, как при других гликогенозах.

Гликогеноз типа II наследуется аутосомно-рецессивно и в равной степени встречается у людей разных национальностей. Ген α-глюкозидазы расположен в сегменте 17q25.2— q25.3. При взрослой форме обычно выявляют мутацию, нарушающую сплайсинг (IVS1-13T—G). Для пренатальной диагностики инфантильной формы исследуют ворсины хориона или амниоциты.

Хотя миопатия имеется у всех больных, клиническая картина разнообразна: болезнь может начинаться в разном возрасте, протекать с разной степенью тяжести и поражать разные органы. При наиболее тяжелой инфантильной форме новорожденный выглядит здоровым, но через несколько дней или недель после рождения развиваются гипотония и генерализованная мышечная слабость с нарушением сосания, макроглоссия, гепатомегалия, кардиомегалия и сердечная недостаточность вследствие гипертрофической кардиомиопатии.

На ЭКГ выявляют высокоамплитудный комплекс QRS и укорочение интервала PQ. Смерть наступает в возрасте до 2 лет от сердечной и дыхательной недостаточности или аспирационной пневмонии.

Для ювенильной формы характерна медленно прогрессирующая миопатия без поражения сердца. Часто отмечается задержка двигательного развития (если болезнь началась достаточно рано), больные дети испытывают трудности при ходьбе, а затем — при глотании, развивается слабость проксимальных мышц, поражаются дыхательные мышцы. Смерть наступает в возрасте до 20 лет.

При взрослой форме болезнь развивается в возрасте 10— 80 лет. Преобладает медленно прогрессирующая миопатия с поражением проксимальных мышц (в большей степени ног) и мышц туловища. Больше всего страдают мышцы тазового пояса, глубокие мышцы спины и диафрагма. Сердце не поражено. Первые симптомы заболевания — сонливость, утренняя головная боль, ортопноэ и одышка при нагрузке — вызваны дыхательной недостаточностью.

При лабораторном исследовании выявляют повышение активности КФК, АсАТ и ЛДГ (особенно при инфантильной форме). При биопсии мышц обнаруживают вакуоли, содержащие гликоген, и повышение активности кислой фосфатазы (возможно, вследствие компенсаторного увеличения экспрессии лизосомальных ферментов).

Накопления гликогена видны и при электронной микроскопии. С помощью ЭМГ выявляют миотонические разряды и повышенную возбудимость мышечных волокон, характерную для миопатии. У взрослых активность КФК в сыворотке повышается не всегда, а поражение мышц не носит генерализованный характер.

Для постановки диагноза необходимо выявить отсутствие или снижение активности α-D-глюкозидазы в мышцах или в культивируемых фибробластах кожи. При инфантильной форме недостаточность фермента выражена обычно гораздо сильнее, чем при ювенильной и взрослой формах.

Лечения инфантильной формы нет. При ювенильной и взрослой формах показана богатая белком диета. ИВЛ по ночам улучшает самочувствие взрослых больных и особенно эффективна при дыхательной недостаточности.

Недостаточность сердечной киназы фосфорилазы. Сообщалось лишь о двух случаях заболевания. Больные умерли в детском возрасте от сердечной недостаточности, вызванной обширным отложением гликогена в миокарде. Лечение не разработано.

Недостаточность мышечной киназы фосфорилазы

Характерны болезненные мышечные спазмы и миоглобинурия при физической нагрузке или прогрессирующая мышечная слабость и атрофия. В мышцах активность киназы фосфорилазы понижена, но в печени и клетках крови нормальна. Гепатомегалии и кардиомегалии нет. Наследование, видимо, аутосомно-рецессивное.

Другие гликогенозы с нарушением энергетического обмена в мышцах

Известно еще три типа ферментопатий, вызывающих гликогенозы с поражением мышц, — недостаточность фосфоглицераткиназы, фосфоглицератмутазы и ЛДГ. Все три фермента вовлечены в последние стадии гликолиза. Симптомы такие же, как при гликогенозах типов V и VII. Содержание гликогена в мышцах может быть нормальным.

Концентрация лактата в крови на фоне физической нагрузки при этих заболеваниях не увеличивается; это позволяет, в частности, отличить их от некоторых нарушений метаболизма липидов (например, недостаточности карнитинпальмитоилтрансферазы II или ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной цепью), также проявляющихся болезненными мышечными спазмами и миоглобинурией. Окончательный диагноз ставят на основании измерения активности соответствующего фермента в мышцах.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *