Амиодарон тиреотоксикоз

Медицинский портал услуг

Мужчина, 65 лет, начал принимать амиодарон 6 мес назад по поводу желудочковой тахикардии после инфаркта миокарда. Он также принимает p-адреноблокаторы, нитраты и ацетилсалициловую кислоту. Он похудел на 3,2 кг; врач общей практики отметил увеличение концентрации Т4 до 35 пмоль/л и подавление выработки ТТГ. В анамнезе пациента нет указаний на заболевание щитовидной железы, в крови не обнаружено антитиреоидных антител.

Как нужно обследовать данного пациента на предмет возможного гипертиреоза?

Если Вы установили наличие гипертиреоза, какое лечение лучше назначить?

Должен ли пациент прекратить приём амиодарона?

Общие сведения

Амиодарон был разработан в 1960 г. как коронарный вазодилататор и широко назначался как антиаритмический препарат после p-адреноблокаторов и дигоксина. Он относится к III классу антиаритмических препаратов, действует в основном путём удлинения фазы реполяризации потенциала действия. Препарат используется для лечения наджелудочковых и желудочковых аритмий, хотя в США он зарегистрирован только для лечения желудочковых аритмий. Это оптимальный препарат для лечения мономорфной и полиморфной желудочковой тахикардии и состояний, связанных с высоким риском внезапной смерти. В отличие от многих других антиаритмических препаратов он не угнетает сердечную деятельность.

Амиодарон можно назначать внутривенно или внутрь. Препарат хорошо растворяется в жирах, большая его часть связывается с белками, что объясняет его длительный период полувыведения и возможность пероральной нагрузки препаратом в течение нескольких дней. Амиодарон метаболизируется в печени в дезэтиламиодарон, также обладающий некоторой антиаритмической активностью. Амиодарон противопоказан при кормлении грудью. Он проникает через плаценту, но случаев тератогенного действия не отмечено. Препарат противопоказан при синусовой брадикардии и сердечной блокаде при отсутствии кардиостимулятора. Он ингибирует отдельные представители суперсемейства цитохрома Р450, это приводит к потенцированию действия таких препаратов, как варфарин, дигоксин, симвастатин, теофиллин, силденафил, циклоспорин и антиаритмические препараты I класса.

Использование амиодаропа ограничивает его побочные эффекты: часто встречается повышенная активность ферментов печени, которая приводит к гепатиту и циррозу печени. Лёгочный фиброз — один из самых серьёзных побочных эффектов. Препарат может вызвать периферическую нейропатию, включая нейропатию зрительного нерва. Микроотложения в роговице нерастворимого препарата обычно протекают бессимптомно, но могут вызвать светорассеивающие эффекты. При приёме препарата у пациентов появляется повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению, поэтому им следует рекомендовать использование средств с высоким фактором защиты. Может появиться серо-синее окрашивание кожи. Амиодарон может вызвать нарушения сна и кошмарные сновидения. Рекомендации по наблюдению за пациентами, принимающими амиодарон.

Пациентов, принимающих амиодарон, следует предупредить, что грейпфруто- вый сок может усилить действие препарата. Фуранокумарины грейпфрута ингибируют фермент CYP3A4 в ЖКТ и печени. Этот фермент играет важную роль для выведения амиодарона, некоторых статинов, этинилэстрадиола, циклоспорина, некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов, сертралина и бензодиазепинов.

Амиодарон содержит 37% йода, 10% которого находится в свободной форме. Для пациента, принимающего поддерживающую дозу препарата 200 мг/сут, это составит 7,5 мг йода в сутки. Амиодарон увеличивает содержание йода в плазме крови и моче в 40 раз. Рекомендуемая ежедневная потребность в йоде составляет 150 мкг для лиц старше 12 лет и 250 мкг для беременных и кормящих женщин. Главные пищевые источники йода — молочные продукты, морепродукты и йодированная соль.

Влияние амиодарона на функции щитовидной железы сложное и индивидуальное. Амиодарон уменьшает превращение Т4 в Т3 путём ингибирования фермента 5 -DI, вследствие чего уровень Т, повышается приблизительно на 40%, а Т3 снижается на 20%. Имеется сопутствующее увеличение реверсивного Т3. Эти изменения наступают в течение нескольких дней после приёма препарата. Снижение физиологической обратной связи тиреоидных гормонов в щитовидной железе приводит к некоторому повышению ТТГ, который возвращается к норме в течение 3 мес. Такие изменения приводят к тому, что у 50% пациентов, принимающих амиодарон, обнаруживают аномальные результаты исследований функции щитовидной железы. Если перед приёмом препарата не проводили обследования щитовидной железы, то трудно оценить её функцию и диагностировать заболевание. Амиодарон может проявлять тканевые эффекты в виде уменьшения связывания Т3 с рецепторами, что вызывает локальный гипотиреоз.

В йоднасыщенных регионах амиодарониндуцированный гипотиреоз встречается в четыре раза чаще и может поражать более 15% пациентов. Он обычно кратковременный и быстро проходит после прекращения приёма препарата. Амиодарониндуцированный гипотиреоз чаще бывает у женщин и у людей с наличием антител к щитовидной железе или повышенной концентрацией ТТГ. У лиц с аутоиммунными расстройствами повышена вероятность появления зоба и развития постоянного гипотиреоза. У женщин с наличием антител к щитовидной железе относительный риск развития амиодарон-индуцированного гипотиреоза в 13 раз выше. В патогенезе основную роль играют ингибиру ющий эффект йода и прямое повреждение щитовидной железы с выделением аутоантигенов. Симптомы похожи на гипотиреоз другой этиологии, хотя они могут маскироваться под имеющееся сердечное заболевание или обострять симптомы последнего. При необходимости левотироксин натрия можно назначать вместе с амиодароном.

Частота возникновения амиодарониндуцированного тиреотоксикоза варьирует от 2% в йоднасышенных регионах до 12% в йоддефицитных. Выделяют два типа тиреотоксикоза: вследствие предшествующего заболевания щитовидной железы и её гиперфункции или деструктивного тиреоидита . Для дифференциальной диагностики этих заболеваний используют сцинтиграфию щитовидной железы, а также цветную допплерометрию для демонстрации усиленного кровотока при диффузном токсическом зобе и токсической аденоме. Симптомы тиреотоксикоза могут быть частично замаскированы p-адреноблокирующим действием амиодарона. Маловероятно, что приём амиодарона предрасполагает к раку щитовидной железы, но имеется сообщение о сочетании рака и амиодарониндуцированного тиреотоксикоза. Многие исследователи полагают, что после прекращения лечения тиреотоксикоза вполне безопасно возобновить приём амиодарона. Некоторые исследователи предлагают при тиреотоксикозе 1 типа проводить аблацию щитовидной железы радиоактивным йодом перед возобновлением приёма препарата при наличии высокого риска рецидива тиреотоксикоза.

При амиодарониндуцированном тиреотоксикозе 2 типа обычно рекомендуют применение больших доз глюкокортикоидов. Большинство врачей не рекомендуют при этом прекращать приём амиодарона, если он необходим.

При амиодарониндуцированном тиреотоксикозе типа 1 препараты выбора — тиамазол** в больших дозах. Пациенты относительно устойчивы к лечению, и могут потребоваться дозы больше обычных. Большинство врачей рекомендуют прекратить приём амиодарона. Перхлорат калия используют в качестве препарата второй линии; он вытесняет избыток йода из щитовидной железы. Его принимают по 200-1000 мг/сут в течение 2 мес. В редких случаях препарат вызывает апластическую анемию, поэтому два раза в неделю рекомендуют проводить анализ крови. Радиоактивный йод имеет ограниченное применение, поскольку он мало поглощается щитовидной железой.

Результаты последних исследований

Метаанализ использования амиодарона после операций на сердце показал, что его применение уменьшает частоту фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий, сокращает риск инсульта и укорачивает период пребывания в стационаре. Он также обладает чрезвычайно благоприятным действием на пациентов с тяжёлыми рефрактерными или рецидивными наджелудочковыми аритмиями.

Сфера применения амиодарона может сузиться, поскольку становятся доступными новые антиаритмические препараты, например бепридил — блокатор медленных кальциевых каналов с особым действием на клетку и некоторым блокирующим действием на натриевые каналы. Этот препарат высокоэффективен при переводе фибрилляции предсердий в синусовый ритм. Другие препараты. относящиеся к III классу антиаритмических средств и находящиеся в процессе исследования, — ибутилид, дронедарон — не содержащие йода аналоги амиодарона, которые лишены его побочного действия на щитовидную железу.

Нефармакологическое лечение аритмий в последние годы усложнилось. Эти методы включают использование радиочастотной аблации при фибрилляции предсердий. При необходимости этот метод можно использовать в сочетании с фармакотерапий. Для пациентов с опасными желудочковыми аритмиями эффективна и безопасна имплантация кардиостимулятора.

У пациентов, принимающих амиодарон, трудно интерпретировать результаты обследования щитовидной железы. Важно провести их до начала лечения и регулярно повторять в процессе лечения. Обследование вышеупомянутого пациента, помимо оценки фз нкции щитовидной железы, может включать определение антител к рецептору ТТГ, УЗИ и сцинтиграфию щитовидной железы, при необходимости — цветное допплеровское картирование. При отсутствии симптомов у пациента трудно выявить тиреотоксикоз. У данного пациента, вероятнее всего, амиодарониндуцированный тиреотоксикоз 2 типа. Прекращать приём амиодарона не следует. Возможно, в ближайшее время лечения не потребуется, но следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы. При необходимости следует рассмотреть возможность лечения высокими дозами глюкокортикоидов.

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АмИТ) может развиться сразу после начала лечения амиодароном или же после многолетнего его приема. В среднем, данная патология развивается спустя 3 года после начала приема препарата. Эта особенность в возникновении заболевания может быть обусловлена как выраженным депонированием амиодарона и его метаболитов в тканях организма, так и медленным их поступлением в кровоток, что определяет длительный остаточный эффект даже после отмены препарата. Относительная заболеваемость данной патологией среди мужчин и женщин составляет 3:1.

В клинической практике выделяется 2 типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза. АмИТ-1 обычно возникает у пациентов с латентно протекающими либо предшествующими нарушениями функции щитовидной железы, такими как узловой зоб, болезнь Грейвса, и более характерен для эндемичных по дефициту йода областей. В этом случае щитовидная железа не может адаптироваться к увеличенному поступлению йода в организм, возможно, из-за наличия автономно функционирующих узловых образований, в большом количестве захватывающих йод. Следствием этой аномалии является чрезмерный йод-индуцированный синтез и высвобождение гормонов (феномен Jod-Basedow). АмИТ-2 развивается в неизмененной щитовидной железе вследствие деструктивного тиреоидита, который приводит к освобождению из фолликулярных клеток щитовидной железы заранее сформированных гормонов. Гистологически данный процесс характеризуется увеличением фолликулярных клеток в объеме, вакуолизацией их цитоплазмы и фиброзом ткани железы.

У некоторых пациентов также могут наблюдаться состояния, характеризующиеся избытком йода и деструктивным процессом в ткани щитовидной железы, что требует выделения смешанной формы амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза.

Клиника амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза

Клинические проявления амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза достаточно вариабельны и зависят как от принимаемой дозы амиодарона, так и от сопутствующей патологии и компенсаторных возможностей организма.

У большинства пациентов амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз проявляется классическими симптомами тиреотоксикоза:

  • снижение массы тела без видимой причины;
  • тахикардия, усиленное потоотделение;
  • мышечная слабость;
  • слабость без видимой причины;
  • эмоциональная лабильность;
  • диарея;
  • олигоменорея.

В то же время патология со стороны органа зрения, за исключением комбинации амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза и болезни Грейвса, для данного заболевания не характерна. В некоторых случаях классические симптомы могут быть сглаженными или отсутствовать ввиду антиадренэргических свойств амиодарона и нарушения конверсии Т4 в Т3.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика АмИТ-1 и АмИТ-2 представляет определенные трудности, т. к. в обоих вариантах уровни свободного Т4 увеличены, ТТГ снижены, а концентрации сывороточного Т3 в норме или повышены. Из-за сходства в гормональной картине следует использовать следующие диагностические критерии:

  • антитиреоидные антитела чаще положительны при АмИТ-1, чем при АмИТ-2;
  • содержание ИЛ-6 в сыворотке крови снижается при АмИТ-1 и значительно повышается при АмИТ-2 (однако тот факт, что ИЛ-6 также увеличен при различных нетиреоидных заболеваниях воспалительной природы, существенно ограничивает специфичность его определения).

При использовании цветной доплерсонографии при АмИТ-1 выявляется существенное повышение кровотока в щитовидной железе из-за васкуляризации, в то время как при АмИТ-2 — его снижение вследствие деструктивного тиреоидита (табл. 4).

Таблица 4.
Отличия между АмИТ-1 и АмИТ-2

Признак АмИТ-1 АмИТ-2
Предшествующая патология щитовидной железы Да Нет
Патогенез Избыточный гормональный синтез Деструктивный тиреоидит
Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой В норме / повышено Снижено / отсутствует
Сывороточный ИЛ-6 В норме / немного повышен Значительно повышен
УЗИ щитовидной железы Узловая, гипоэхогенная, объемная Норма
Цветное доплеровское картирование Увеличенный кровоток в щитовидной железе Сниженный кровоток в щитовидной железе

Лечение амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза

Начальный выбор терапии амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза включает оценку потребности продолжения приема амиодарона, что зависит от состояния сердечно-сосудистой системы пациента, возможности применения альтернативных схем лечения и типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза. Продолжение приема амиодарона не изменяет базовый подход к лечению тиреотоксикоза, однако снижает шансы его успешного исхода. Следует учитывать тот факт, что даже при прекращении применения амиодарона тиреотоксикоз сохраняется до 8 месяцев вследствие его длительного периода полураспада.

На данный момент не существует рандомизированных контролируемых исследований, описывающих положительный эффект от прекращения приема амиодарона у пациентов с амиодарон-индуцированным тиреотоксикозом. Абсолютными противопоказаниями к дальнейшему применению амиодарона являются его неэффективность в лечении аритмий или наличие токсических поражений других органов. С другой стороны, отмена амиодароновой терапии может обострить симптомы тиреотоксикоза вследствие активации ранее заблокированных β-адренорецепторов и конверсии Т4 в Т3.

АмИТ-1. В терапии АмИТ-1 используются тиреостатические препараты, такие как метимазол, пропилурацил, перхлорат калия. Целью проводимого лечения является блокирование дальнейшей органификации йода с целью снижения синтеза тиреоидных гормонов, которое достигается путем применения препаратов из группы тионамидов. Так как насыщенная йодом щитовидная железа более резистентна к тионамидам, необходимо применение более высоких доз метимазола (40-80 мг/сут) или пропилурацила (600-800 мг/сут). Также важно снизить поступление йода в щитовидную железу и истощить его внутритиреоидные запасы. Последний эффект может быть достигнут применением перхлората калия (600-1000 мг/сут). Одновременный прием препаратов из группы тионамидов и перхлората калия приводит к более быстрому переходу пациента в эутиреоидный статус по сравнению с лечением только тионамидами. Тем не менее, использование перхлората калия ограничено его токсическим действием на организм, проявляющимся развитием агранулоцитоза, апластической анемии, нефротического синдрома. Пациентам, принимающим тионамиды и калия перхлорат, необходим постоянный гематологический мониторинг.

АмИТ-2. В лечении АмИТ-2 применяются достаточно длительные курсы глюкокортикоидной терапии. В дополнение к мембраностабилизирующим и противовоспалительным эффектам глюкокортикоиды снижают конверсию Т4 в Т3 путем ингибирования активности 5′-дейодиназы типа 1.

В зависимости от состояния пациента стероиды могут быть использованы в различных дозах (15-80 мг/сут преднизолона или 3-6 мг/сут дексаметазона) в течение 7-12 недель.

АмИТ-1+2. Для подруппы пациентов с неуточненным диагнозом или со смешанной формой амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза применяется комбинация тиреостатиков и глюкокортикостероидов. Улучшение состояния через 1-2 недели после назначения препаратов свидетельствует об АмИТ-2. В этом случае необходимо отменить дальнейший прием тиреостатиков и продолжить курс глюкокортикоидной терапии с постепенным снижением поддерживающей дозы. При отсутствии ответа на комбинированное лечение по истечении 2 недель необходимо продолжить применение препаратов в течение 1-2 месяцев до улучшения функции щитовидной железы.

Оперативное лечение

Тотальная или субтотальная тиреоидэктомия является обоснованной мерой лечения амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза у резистентных к медикаментозному лечению пациентов. Тиреоидэктомия также показана пациентам, нуждающимся в амиодароновой терапии, но не отвечающим на лечение или непосредственное купирование токсического состояния (тиреоидный шторм), либо у пациентов с неподдающимися лечению аритмиями. Последующее состояние гипотиреоза лечится с помощью гормонального замещения.

  1. Фармакология амиодарона.
  2. Влияние на щитовидную железу.
  3. Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз.
  4. Амиодарон-ассоциированный гипотиреоз.

Ведение пациентов с амиодарон-ассоциированной дисфункцией щитовидной железы. Новости Европейской тиреоидологической ассоциации 2018 г.

Введение

Амиодарон — это производное бензофурана, йодсодержащий препарат, особенно эффективный в терапии наджелудочковых аритмий . Из-за высокого содержания йода и фармакологических свойств (подавление периферического монодейоденирования тироксина, Т4) препарат вызывает дисфункцию ЩЖ и изменение показателей, свидетельствующее об изменении ее функции. Приблизительно у 15–20% пациентов, получавших лечение амиодароном, развивается тиреотоксикоз (амиодарон-
индуцированный тиреотоксикоз, АИТ) или гипотиреоз (амиодарон-индуцированный гипотиреоз, АИГ) . Тип дисфункции ЩЖ частично зависит от приема йода, так, АИГ
более часто встречается в йод-насыщенных областях,
АИТ — в йод-дефицитных . Диагноз, классификация и тактика при амиодарон-индуцированной дисфункции ЩЖ, а именно АИТ, часто сложны . Не обнаружено ни одного специфического предиктора амиодарон-ассоциированной дисфункции ЩЖ , хотя женский пол и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе прогнозируют АИГ .

Патогенез изменений ЩЖ при лечении амиодароном и тактика лечения ее дисфункции

Как амиодарон влияет на анализы, оценивающие функцию ЩЖ, у эутиреоидных пациентов?

У большинства пациентов, начавших получать амиодарон (обычно 200 мг/сут), отмечается эутиреоз, даже если используются большие дозы (400 мг/сут) . Однако у всех пациентов, получавших лечение амиодароном, наблюдаются ранние (<3 мес.) или поздние (>3 мес.) изменения уровней сывороточных тиреоидных гормонов в анализах. Высокое содержание йода в амиодароне повышает концентрацию неорганического йода в плазме крови в 40 раз, выделение йода с мочой — до 15 тыс. мкг за 24 ч. Из-за эффекта Вольфа — Чайкова ЩЖ адаптируется к перегрузке йодом путем подавления органификации йода и снижения уровней гормонов ЩЖ. Последний эффект — основная причина повышения концентрации сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ). Кратковременное лечение амиодароном (400 мг/сут в течение 3 нед.) снижает скорость продукции тироксина (Т4) и скорость метаболизма Т4 . Амиодарон также подавляет внутриклеточный перенос Т4 и активность йодтирониндейодиназы 2-го типа в гипофизе, с последующим снижением продукции внутриклеточного трийодтиронина (Т3) и связывания тиреоидного гормона с его родственным рецептором в гипофизе . Однако эти гипофизарные эффекты также проявляются в хронических стадиях в течение длительного лечения амиодароном и, скорее всего, менее важны для изменения уровня ТТГ, чем эффект Вольфа — Чайкова. Позже эффект Вольфа — Чайкова проходит , и происходит нормализация сывороточной концентрации Т4 и ТТГ. В эту фазу уровни Т4, свободного Т4 (свT4) и превращенного Т3 (пТ3) повышаются, в то время как уровни сывороточных общего Т3 и свободного Т3 (свT3) снижаются из-за подавления активности печеночной йодидтирониндейодиназы 1-го типа .
Повышение концентрации сывороточного пТ3 обычно намного больше, чем понижение концентрации Т3 в сыворотке . Упомянутые выше изменения сывороточных Т4, Т3 и пТ3 наблюдались рано во время лечения амиодароном и сохранялись в течение длительного лечения. После 3-х мес. терапии достигалось устойчивое состояние, при котором уровень сывороточного ТТГ возвращался к исходным значениям . Нормализация сывороточного ТТГ, скорее всего, связана с повышенной скоростью продукции Т4 и уменьшением скорости метаболизма . Изменения скорости выработки Т4 и скорости метаболизма подавляют блокаду образования Т3, таким образом, повышая уровень сывороточного Т3 в низко нормальном диапазоне . С кумулятивной дозой амиодарона уровни сывороточного общего Т4, свТ4 и пТ3 остаются у верхней границы нормы или слегка повышенными, в то время как уровни сывороточного Т3 (биохимически активного гормона) находятся в нормальном диапазоне у нижней границы. Такой биохимический профиль пациентов, получающих лечение амиодароном, считается эутиреоидным.
Лечить ли всех пациентов с АИГ? Надо ли отменять амиодарон у этих пациентов?
Распространенность АИГ у пациентов, получавших лечение амиодароном, может достигать 26% (субклинический гипотиреоз) и 5% (манифестный гипотиреоз) . Хотя АИГ может развиваться у пациентов с нормальной ЩЖ и отсутствием аутоиммунной реакции, он чаще всего развивается у пациентов со скрытым хроническим аутоиммунным тиреоидитом, преобладает у женщин, а также в йод-насыщенных областях . Клинически симптомы АИГ не отличаются от симптомов гипотиреоза другой этиологии, но стоит упомянуть, что тяжелый гипотиреоз может способствовать повышению чувствительности желудочков к жизнеугрожающим аритмиям .

АИГ не требует отмены амиодарона. Лечение левотироксином натрия (ЛН) рекомендовано во всех случаях манифестного гипотиреоза, в то время как этого можно избежать при субклинических формах, особенно у пожилых людей, но необходимо часто оценивать тиреоидный статус для выявления возможного прогрессирования гипотиреоза (рис. 1).

Сколько типов АИТ может быть выделено и каковы диагностические критерии?

АИТ 1-го типа — это форма йод-индуцированного гипертиреоза, обусловленная чрезмерным, бесконтрольным синтезом тиреоидных гормонов автономно функционирующей ЩЖ в ответ на йодную нагрузку, которая обычно развивается при наличии исходно узлов ЩЖ или латентной болезни Грейвса . АИТ 2-го типа —
это деструктивный тиреоидит, который развивается при нормальной ЩЖ . Смешанная/недифференцированная форма также устанавливается, когда у пациента присутствуют оба типа. АИТ 2-го типа преобладает в йод-дефицитных областях , и это наиболее часто встречающаяся форма АИТ . Диагноз АИТ обычно предусматривает повышение сывороточных уровней cвТ4 и свТ3 и снижение уровня сывороточного ТТГ . Антитиреоидные антитела, так же как и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе, обычно положительные при АИТ 1 и отрицательные при АИТ 2 , хотя их наличие необязательно для установления диагноза АИТ 1 .
С помощью УЗИ можно быстро оценить объем ЩЖ, узловые образования, паренхиматозные эхогенные структуры и васкуляризацию. В целом большинство данных показывают, что стандартное УЗИ ЩЖ имеет низкое диагностическое значение. УЗИ с эффектом Допплера представляет собой неинвазивную оценку васкуляризации ЩЖ в реальном времени , является хорошей помощью в диагностике деструктивной формы АИТ 2 (отсутствие гиперваскуляризации вместе с высокими уровнями гормонов ЩЖ (табл. 1) .

Всегда ли АИТ — чрезвычайная ситуация?

АИТ может быть опасным состоянием, т. к. может обострять имеющуюся кардиальную патологию. АИТ ассоциирован с повышением уровня заболеваемости и смертности, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функцией левого желудочка . Таким образом, в большинстве случаев, а именно у пожилых пациентов, требуются срочное восстановление и поддержание эутиреоза . Пациентам с АИТ должно проводиться срочное лечение в любое время из-за повышенных рисков заболеваемости и смертности, в частности, у пожилых и/или при наличии дисфункции левого желудочка. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена без промедления у пациентов с АИТ с ухудшением функции сердца и у тех пациентов, у которых тиреотоксикоз не поддается терапии. Это заключение может быть сделано мультидисциплинарной бригадой в составе эндокринолога, кардиолога, анестезиолога и хирурга с большим опытом.

Может ли терапия амиодароном быть продолжена в некоторых случаях АИТ?

Не существует ни единого мнения, ни достоверных данных касательно решения продолжать или прекращать терапию амиодароном у пациентов с АИТ. Это решение должно быть индивидуальным, с учетом стратификации рисков, принятым совместно кардиологами и эндокринологами .
В рандомизированных клинических исследованиях все 26 пациентов с АИТ 2, получавших лечение тиамазолом (метимазолом) и преднизолоном или преднизолоном и перхлоратом натрия, достигли эутиреоза на 8–14 нед., невзирая на амиодарон . Похожие результаты получили в небольшом проспективном исследовании 13 больных с АИТ 2 . В Японии изучали 50 пациентов с АИТ 2, которые продолжали получать амиодарон, рецидивирующий АИТ 2 отмечался только у трех пациентов спустя несколько лет после первого эпизода АИТ . С другой стороны, в большом ретроспективном когортном исследовании у 83 пациентов с АИТ 2 преднизолон восстанавливал эутиреоз у большинства независимо от продолжения или отмены
амиодарона, но продолжающаяся терапия амиодароном повышала процент рецидива тиреотоксикоза, вызывая задержку устойчивого восстановления эутиреоза и более длительное воздействие гормонов ЩЖ на сердце . Если состояние сердца нетяжелое и стабильное, амиодарон можно осторожно отменять, если необходимо, то возможно возобновить после восстановления эутиреоза. Проблема более трудная при АИТ 1 и смешанных/недифференцированных случаях АИТ. Многие эндокринологи предпочитают отменять амиодарон, если это возможно с кардиологической точки зрения . Таким образом, решение, стоит ли продолжать применять амиодарон или отменять, должно приниматься с учетом потенциальной пользы амиодарона при жизнеугрожающих аритмиях, угрозе длительного воздействия избытка гормонов и типа АИТ.

Какова тактика лечения при АИТ 1?

Ввиду преобладающего патогенетического механизма АИТ 1 лучше поддается лечению антитиреоидными препаратами (карбимазол (пролекарство для метимазола), метимазол или пропилтиоурацил), когда медикаментозная терапия целесообразна . В некоторых случаях экстренная или спасительная тиреоидэктомия может быть первоначальным терапевтическим выбором. Йод-насыщенная ЩЖ у пациентов с АИТ малочувствительна к тионамидам, так, с более высокими ежедневными дозами лекарств (40–60 мг метимазола или эквивалентной дозой пропилтиоурацила) требуется более длительный период, чем обычно, для восстановления эутиреоза. Это, очевидно, не идеальная ситуация у пациентов с исходной кардиальной патологией, у которых гипертиреоз должен быть быстро скомпенсирован. Для того чтобы увеличить чувствительность ЩЖ к тионамидам, используется перхлорат калия, который снижает захват йода ЩЖ. Были использованы дозы, не превышающие 1 г/сут, для того, чтобы минимизировать неблагоприятное действие лекарства (особенно на почки и костный мозг). Кроме того, рекомендуется не использовать препарат более чем
4–6 нед. . Перхлорат натрия — альтернативный вариант, т. к. перхлорат калия больше недоступен. Перхлорат натрия доступен в качестве раствора — 21 капля соответствует 300 мг перхлората. Лечение тионамидами может быть продолжено до восстановления эутиреоза, если это допустимо при основном заболевании сердца и сердечно-сосудистой компенсации. После восстановления эутиреоза обычно рекомендуется окончательная терапия гиперфункционирующей ЩЖ . Это позволяет безопасно возобновить и продолжить прием амиодарона, если это необходимо с кардиологической точки зрения. Если прием амиодарона может быть прекращен, радиойодтерапия может быть проведена, когда контаминация йодом окончена, вплоть до 6–12 мес. после прекращения приема амиодарона, нормализации выделения йода с мочой и адекватного уровня поглощения радиоактивного йода. Окончательное лечение АИТ 1 с исходной гиперфункцией ЩЖ не отличается от лечения спонтанного гипертиреоза. При отсутствии доказательств, свидетельствующих о деструктивном тиреотоксикозе, не рекомендуется использование ГК при АИТ 1.

Какова тактика при АИТ 2?

В одном рандомизированном исследовании у 36 пациентов, которые получали амиодарон и метимазол (30 мг/сут), сравнивались прием преднизолона (30 мг/сут) и перхлората натрия (500 мг/сут) или комбинации этих препаратов. При лечении преднизолоном эутиреоз был достигнут у всех пациентов, в то время как 30% пациентов, лечившихся только перхлоратом натрия, нуждались в дополнительном лечении преднизолоном для достижения эутиреоза. Таким образом, преднизолон рассматривается как наиболее эффективный способ лечения этих пациентов . Начальная доза пероральных ГК при АИТ — 2–30 мг/сут преднизолона
(или эквивалентная доза других ГК), снижаемая при достижении клинического и/или биохимического эутиреоза. В некоторых случаях АИТ 2 может требовать длительного периода лечения. Если АИТ 2 представляет собой критическое состояние, спасающая тиреоидэктомия может быть рассмотрена так же, как и при АИТ 1 или смешанных/недифференцированных формах.

Какова тактика при смешанных/недифференцированных формах АИТ?

Различие между АИТ 1, АИТ 2 и смешанными/недифференцированными формами может быть важным для определения дальнейшей тактики лечения .
Смешанные/недифференцированные АИТ (даже если не полностью охарактеризованы) встречаются в клинической практике и обусловлены обоими патогенетическими механизмами АИТ 1 (йод-индуцированный гипертиреоз) и АИТ 2 (деструктивный тиреоидит) . Весьма маловероятно, что пациенты с АИТ и морфологически нормальной ЩЖ, отсутствующей васкуляризацией, отрицательными антителами к анти-ТТГ имеют смешанные/недифференцированные формы АИТ. У этих пациентов на основании физикального осмотра, измерения чувствительности антител к анти-ТТГ рецепторам допускают диагноз АИТ 2 и лечение ГК . Различие между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами АИТ проводить более трудно, обычно это представляет собой диагноз исключения (при наличии узлового зоба). Терапевтический подход в данной ситуации неясен. Если точный диагноз не может быть выставлен, могут быть предложены 2 возможных подхода. В первую очередь начинают с лечения тионамидами (± перхлорат натрия), как и при АИТ 1, при отсутствии биохимического улучшения за относительно короткий период времени (оправданно 4–6 нед.) добавляют ГК с предположением, что в существующей патологии имеет место деструктивный компонент. Альтернативный метод представлен комбинированным лечением (тионамиды и ГК) с самого начала . Проведение тиреоидэктомии обоснованно в случае слабого ответа на комбинированную терапию (рис. 2).

Может ли прием амиодарона быть возобновлен (если необходимо) у пациентов с предшествующим АИТ?

В ретроспективном исследовании, в котором изучалась проблема повторного введения амиодарона при АИТ в анамнезе, из 172 пациентов с АИТ 46 нуждались в повторном курсе амиодарона спустя 2 года в среднем после отмены лекарства. АИТ рецидивировал у 14 из 46 пациентов (30%), у 12 из 46 (26%) развился АИГ, у оставшихся 20 пациентов эутиреоз сохранялся в среднем в течение 6 лет после лечения . У большинства пациентов с рецидивом АИТ (11 из 14) был классифицирован АИТ 1 . Другие неопубликованные исследования, упомянутые в статье Ryana et al. , сообщают о рецидиве АИТ или вновь развившемся гипертиреозе после восстановления терапии амиодароном в 9% случаев. Вопрос, применять ли превентивную терапию антитиреоидными препаратами перед возобновлением приема амиодарона, остается без ответа ввиду отсутствия доказательств.

Заключение

В то время как АИГ легко лечится, АИТ представляет собой диагностическую и терапевтическую сложность. Большинство пациентов с АИТ 2 (деструктивным тиреоидитом) успешно лечатся ГК, им может не понадобиться отмена амиодарона. Лечение АИТ 1 (смешанных/недифференцированных форм) — намного более сложная задача из-за устойчивости йодонасыщенной железы к антитиреоидным препаратам. С учетом сложности диагностической дифференциации между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами часто используется комбинированное лечение.

Отравление амиодароном и его побочные эффекты

Амиодарон — йодированное производное бензофурана, химическая структура которого близка к структуре тироксина. В последнее время интерес клиницистов привлекает его способность устранять резистентные наджелудочковые и желудочковые аритмии и улучшать состояние пациентов с трудноизлечимой застойной сердечной недостаточностью. Наиболее тяжелая неблагоприятная реакция на терапевтическое применение амиодарона — быстро прогрессирующий дыхательный дистресс-синдром у взрослых.

а) Терапевтическая доза. Терапевтические ударные и поддерживающие дозы варьируют в широких пределах (400—2000 и 200—800 мг/сут соответственно). Об острых передозировках сообщалось редко. Проглатывание 8 г амиодарона здоровым взрослым человеком в одном случае вызвало не сильную брадикардию (на второй-третий день), удлинение интервала Q—Т и потоотделение без изменений кровяного давления. Побочных эффектов от применения терапевтических доз (например, светочувствительность, гипотиреоз, гинекомастия, гепатотоксичность, гипертиреоз, легочный фиброз, пигментация кожи, роговичные отложения) не наблюдалось после острых передозировок.

В этом случае появление симптомов и признаков задерживалось на несколько дней, вероятно, вследствие медленной абсорбции и длительного периода полужизни амиодарона. У одного пациента, проглотившего 15 г амиодарона, за синусовой брадикардией последовала блокада сердца I степени, потребовавшая применения электрокардиостимуляции. Прием 2600 мг препарата с целью суицида не вызвал ни клинических симптомов, ни изменений частоты сердечных сокращений или кровяного давления. Желудочковых аритмий не наблюдалось, но произошло удлинение интервала Q—T с инверсией зубца T в прекордиальных отведениях и временное исчезновение зубца R в отведениях от V1 до V4, что имитировало симптомы переднеперегородочного инфаркта миокарда.

У взрослого человека, проглотившего 3,4 г амиодарона, электрокардиограмма была нормальной. После промывания желудка и недолгой желудочковой тахикардии пациент выздоровел.

б) Токсикокинетика амиодарона. Пероральная абсорбция терапевтических доз происходит медленно, с широким диапазоном биодоступности (22— 86 %). Степень связывания амиодарона белками плазмы высокая (98 %). У добровольцев, которые получили терапевтические дозы, объем распределения был высоким (9—17 л/кг), а период полужизни долгим (3— 21 ч после введения однократной дозы и 52 сут после длительного введения препарата). В одном из случаев передозировки период полувыведения составил 31 ч. У пациентов после длительного лечения концентрации амиодарона и N-дезэтиламиодарона в сыворотке были примерно равными.

Терапевтическая концентрация в плазме составляет примерно 1—2,5 мг/л. Через почки экскретируется менее 1 % введенной дозы.

в) Взаимодействие лекарственных средств. Амиодарон способен вызвать увеличение сывороточной концентрации, усиление фармакологического действия и токсичности дигоксина, дилтиазема, хинидина, прокаинамида, пероральных антикоагулянтов и фенитоина.

г) Беременность. Амиодарон проникает через плаценту. Концентрация амиодарона в крови плода составляет примерно 10— 25 % концентрации в крови матери, что свидетельствует о наличии трансплацентарного барьера. Серьезные неблагоприятные последствия действия амиодарона при приеме матерью во время беременности следующие: гипотиреоз новорожденных, малый размер плода, не соответствующий сроку беременности, и недоношенность. Вскоре после рождения младенца с биохимическими и клиническими признаками гипотиреоза при рождении может потребоваться гормональная заместительная терапия.

В шести случаях, когда пациенткам в период беременности вводили амиодарон, все родившиеся младенцы оказались здоровыми, без зоба, роговичных микроотложений, гепатической дисфункции или легочного фиброза. Во время беременности зоб и гипотиреоз могут быть диагностированы у плода в матке с помощью ультразвуковой эхографии и посредством измерения уровня тиреотропного гормона в амниотической жидкости.

Если идентифицируется увеличение щитовидной железы, следует ставить вопрос о кесаревом сечении.

д) Механизм действия. Амиодарон увеличивает длительность потенциала действия клеток миокарда без изменения мембранного потенциала покоя. Следовательно, препарат меняет реполяризацию (удлинение интервала Q-T), не воздействуя на спонтанную (фаза 4) деполяризацию. Поскольку антиаритмические средства как класса I, так и класса II не обладают этими свойствами, амиодарон классифицируют как антиаритмическое средство класса III. Механизм действия амиодарона на тиреоидный метаболизм остается неясным, но, по всей вероятности, можно говорить о внутриклеточных процессах, а не о центральном или периферическом воздействий. Амиодарон обладает также способностью блокировать неконкурентные а- и b-рецепторы, что приводит к системному и коронарному расширению сосудов.

е) Клиническая картина отравления амиодароном. Тяжелые неблагоприятные реакции на терапевтические дозы амиодарона включают дыхательный дистресс-синдром с быстрым летальным исходом, полиморфную желудочковую тахикардию («пируэтное» нарушение ритма), гипо- и гипертиреоз. Неблагоприятные клинические эффекты обычно наблюдаются после длительного применения амиодарона: это главным образом экстракардиальные эффекты, зависящие от дозы и концентрации препарата в тканях, обычно обратимые.

Как правило, они появляются, когда концентрация амиодарона (или дезэтиламиодарона, его основного метаболита) в плазме выше 1,5 мкг/мл.

— Кожа. Изредка отмечаются светочувствительность кожи и синее окрашивание ногтей.

— Глаза. Микроотложения амиодарона скапливаются в роговице почти у всех пациентов, принимающих этот препарат; они видны при осмотре со шелевой лампой и в редких случаях вызывают ухудшение зрения.

— Щитовидная железа. У 2—7 % пациентов развивается гипотиреоз и у 5— 16 % — гипертиреоз с потенциальным ухудшением любой аритмии. Гипертиреоз, по-видимому, чаще развивается у пациентов с зобом. Амиодарон, регулярно принимаемый в дозе 200 мг/сут, выделяет в кровоток от 5 до 10 мг йодида. Для индуцированного амиодароном тиреотоксикоза характерны снижение массы тела, слабость, возбуждение, гиперкинезия и рецидивы аритмии, по поводу которой пациент принимает это лекарство.

Изменения со стороны глаз и увеличение щитовидной железы часто отсутствуют. Тиреотоксикоз может развиться через несколько недель или месяцев после прекращения приема лекарства. Гипотиреоз может быть временным или персистентным и развивается у пациентов с уже существующими тироидными расстройствами или без них.

— Легкие. Амиодароновая интоксикация легких характерна для тех случаев, когда дозы выше 400 мг/сут применяются в течение по меньшей мере 2 мес. К факторам риска относятся преклонный возраст (> 60 лет), пониженная диффузионная емкость легких для окиси углерода (ДЛСО < 80 %) до лечения и повышенные концентрации дезэтиламиодарона в плазме (> 2,3 мкг/мл). Установлено, что при прогнозировании токсичности амиодарона в каждом конкретном случае целесообразно учитывать предшествующие аномалии в функционировании легких, рентгенограммы грудной клетки или взаимосвязь препарат — доза.

Легочный синдром может быть аллергической реакцией. Легочная интоксикация часто проявляется как интерстициальная или альвеолярная инфильтрация, которая обычно бывает двусторонней. Она осложняет клиническое применение амиодарона примерно у 5—7 % пациентов. Симптомы проявляются или остро, напоминая инфекционный пневмонит, или медленно, с кашлем, одышкой при физическом напряжении и похуданием. Возможна лихорадка. В связи с длительным периодом полужизни амиодарона (до 54 сут) токсические эффекты могут сохраняться, несмотря на прекращение приема лекарства. Лечение предполагает прекращение приема амиодарона или уменьшение дозы до уровня ниже 400 мг/сут. Кортикостероиды вызывают рассасывание легочных инфильтратов.

— Печень. Гепатические аномалии, связанные с амиодароновой терапией, варьируют от временного повышения показателей при проведении стандартных тестов функции печени до тяжелой печеночной недостаточности. Сообщалось, что в ряде случаев печеночная недостаточность приводит к летальному исходу, когда аномалии в активности ферментов печени обусловлены курсом лечения, длившимся в среднем 10,4 мес, при средней кумулятивной дозе 104 г.

ж) Лабораторные данные отравления амиодароном:

— Вспомогательные методы. Часто для того, чтобы подтвердить диагноз «амиодароновая легочная интоксикация» и исключить другие диагнозы, например инфекцию или злокачественные новообразования, проводят бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважем и трансбронхоскопическую биопсию легких. Врач-клиницист должен также решить, нужны ли дополнительные исследования, например катетеризация легочных артерий, легочная ангиография и даже открытая биопсия легких.

— Тесты функции щитовидной железы. Повышение уровня тиреотропного гормона — явление временное, и постепенно он возвращается к показателям, отмечавшимся до лечения. Напротив, уровни тироксина и свободного тироксина остаются повышенными. Это состояние можно перепутать с гипертиреозом, который тоже встречается у некоторых пациентов, принимавших амиодарон. Бывает трудно провести разграничение между эутиреоидным пациентом, принимающим амиодарон, и пациентом, лечившимся амиодароном и ставшим гипертиреоидным.
В этой ситуации могут помочь сверхчувствительные методы анализа тиреотропного гормона и определение уровней трийодтиронина и свободного трийодтиронина.

— Тесты функции печени. Когда амиодарон принимают в дозах от 200 до 400 мг/сут, а концентрации амиодарона или дезэтиламиодарона ниже 1—5 мкг/мл, примерно у 10—20 % пациентов выявляется бессимптомное повышение уровней билирубина, трансаминазы и щелочной фосфатазы. Хотя случаи тяжелой интоксикации печени редки, в 6 случаях после длительного применения амиодарона в дозах от 200 до 600 мг/сут наступила смерть.

— Проаритмический эффект. Проаритмический эффект (например, «пируэтное» нарушение ритма) наблюдается не часто, исключение составляют пациенты старших возрастных групп, пациенты с гипокалиемией, а также пациенты, лечащиеся по поводу брадикардии или состояние которых осложнено желудочковой реполяризацией. У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией амиодарон способен спровоцировать злокачественные аритмии или аномалии проведения.

з) Лечение отравления амиодароном. Пациентам должны помочь обычные терапевтические мероприятия. В связи с особенностями токсикокинетики амиодарона меры деконтаминации могут быть эффективными по прошествии нескольких часов после приема препарата. Лечение амиодароновой интоксикации легких заключается просто в прерывании применения препарата, хотя кортикостероиды могут ускорить выздоровление. Очень быстрая отмена кортикостероидов у некоторых пациентов вызывает рецидив.

У пациентов с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта внутривенное введение амиодарона может вызвать тяжелую сердечно-сосудистую недостаточность и ширококомплексную брадикардию. Лечение включает применение изопреналина и кардиоверсии с использованием постоянного тока.

Если индуцирована брадикардия, показано применение b-адренергического агониста или водителя ритма. В случае гипотензии с нарушенной тканевой перфузией эффективны сосудосуживающие средства. Ни амиодарон, ни его метаболиты не подвергаются диализу. Поскольку для амиодарона характерны высокая степень связывания с белками и большой объем распределения, гемоперфузия для него, по-видимому, неприменима; однако имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к окончательному заключению относительно этого метода лечения. Холестирамин рекомендован в качестве средства, снижающего уровень энтерогепатической циркуляции амиодарона. По имеющимся данным, плазмаферез вызывает снижение концентраций амиодарона и его метаболита десметиламиодарона, а также концентраций свободного тироксина и тироксина.

Активированный уголь понижает степень абсорбции амиодарона. Промывание желудка необходимо проводить с подключением к пациенту кардиомонитора. Во время этой процедуры может развиться глубокая брадикардия. Для своевременного выявления признаков аритмии, брадикардии и блокады сердца пациента в течение 1—2 дней следует наблюдать в отделении медицинской помощи коронарным больным. Дальнейшего применения антиаритмических средств нужно по возможности избегать. Если брадикардия ставит под угрозу гемодинамическое состояние пациента, следует предусмотреть применение электрокардиостимуляции.

Неясно, следует ли осуществлять профилактическую кардиостимуляцию при значительном удлинении интервала P—R. Пероральный прием холестирамина (по 4 г в час в течение 4 ч) может сократить период полужизни амиодарона. В связи с возможностью замедления абсорбции амиодарона могут быть введены дополнительные дозы — до 12 ч. Холестирамин, по-видимому, уменьшает степень энтерогепатической циркуляции амиодарона.

(0) — очень ограниченное число испытаний; НП — не применяется.
* Класс FDA (оценка возможности применения во время беременности):
(А) — Исследования с контрольными испытаниями не выявили никакого риска. Адекватные, тщательно контролируемые исследования беременных женщин не выявили опасности для плода.
(В) — Никаких данных о риске для человека. Либо риск выявлялся при испытаниях на животных, но не выявлялся при испытаниях на людях, либо, если не проводилось надлежащих испытаний на людях, испытания на животных не выявили опасности.
(С) — Риск не исключен. Испытания на людях не проводились, а испытания на животных выявляли риск для плода или также не проводились; однако возможное благоприятное действие может оправдать потенциальный риск.
(D) — Положительные данные, свидетельствующие о наличии риска. Данные, полученные после реализации препарата, выявили риск для плода. Тем не менее потенциальное благоприятное действие может перевесить потенциальный риск.
(X) — Противопоказано при беременности. Исследования на животных или людях или изучение сообщений о действии препарата в период после реализации выявили опасность для плода, которая, безусловно, перевешивает любое возможное благоприятное действие на пациента.
** Риск возможного нанесения вреда плоду.
*** Американская академия педиатрии рассматривает лекарство как «обычно совместимое с кормлением грудным молоком».

— Также рекомендуем «Отравление бретилиумом и его побочные эффекты»

Оглавление темы «Отравление лекарствами для лечения сердечно-сосудистыми заболеваниями»:

  1. Отравление флекаинидом и его побочные эффекты
  2. Отравление лоркаинидом и его побочные эффекты
  3. Отравление пропафеноном и его побочные эффекты
  4. Лечение отравления пропафеноном
  5. Отравление бета-адреноблокаторами и их побочные эффекты
  6. Лечение отравления бета-адреноблокатором
  7. Отравление амиодароном и его побочные эффекты
  8. Отравление бретилиумом и его побочные эффекты
  9. Отравление ацекаинидом (N-ацетилпрокаинамидом) и его побочные эффекты
  10. Отравление блокаторами кальциевых каналов и их побочные эффекты
  11. Лечение отравления блокаторами кальциевых каналов

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *