Амилоидоз сердца рекомендации

Амилоидоз сердца

Среди системных заболеваний особое место занимает амилоидоз. Отложение такого белка как амилоид может происходить в различных тканях и органах, поэтому нередко встречается амилоидоз сердца. Патология может развиваться годами, поэтому в редких случаях лечение начинается на ранних этапах.

Амилоидоз — общее определение для группы заболеваний, которых объединяет отложение в различных тканях и органах белка амилоида. На сегодня известно больше 20 предшественников амилоида, которые при благоприятных обстоятельствах депонируются в тех или иных частях тела.

Амилоид имеет фибриллярную структуру, которая была определена при изучении белка под электронным микроскопом.

Для амилоидоза сердца характерно быстрое прогрессирование, поэтому лечение является наиболее эффективным на раннем этапе развития болезни. Если же адекватное терапия не проводится, тогда за один месяц стенка сердца может утолщаться на 1,5 мм и более, а это грозит очень быстрой сердечной недостаточностью и смертью (примерно через 6 мес).

Видео: Что такое амилоидоз, чем он опасен, как с ним бороться?

Описание амилоидоза

Термин “амилоидоз” относится не к одной патологии, а к совокупности заболеваний, при которых инфильтрат на основе белка откладывается в тканях как бета-плиссированные листы. Подтип заболевания определяется тем, какой белок осаждается, хотя описаны десятки подтипов, большинство из них невероятно редки или имеют тривиальное значение.

Обозначения

В правильной номенклатуре используется буква “А” для амилоида, за которой следуют буква(ы), относящиеся к основному депонированному белку. Например, амилоидоз легкой цепи представляет собой “AL” (“А” для амилоида и “L” для легкой цепи). Амилоидоз транстиретина определяется как “ATTR” (“A” для амилоида и “TTR” для транстиретина). Такие термины, как “первичный амилоидоз”, “вторичный амилоидоз”, “старческий амилоидоз” и “семейная амилоидная кардиомиопатия”, часто приводят к путанице, поэтому их лучше всего избегать.

В подавляющем большинстве сердечный амилоидоз вызывается одним из двух белков: легкими цепями или транстиретином. Клинические проявления и лечение этих двух подтипов между собой отличаются.

Амилоидоз легкой цепи (AL-амилоидоз)

Является наиболее часто диагностируемой формой системного амилоидоза. Также раньше определялся как “первичный амилоидоз”, но по приведенным выше причинам это названием не будет использоваться.

Плазменные клетки находятся в основном в костном мозге и продуцируют большое количество антител. Антитела состоят из тяжелых цепей и легких цепей. Когда плазматическая клетка становится клоновой (по существу, превращается в злокачественную), она и ее клоны обычно продуцируют клональное антитело и клональный избыток легкой цепи, связанный с этим антителом. В этом процессе возможно три возможных исхода:

  1. Клон плазменной клетки берет на себя небольшую часть костного мозга, и легкая цепь безвредно выводится с мочой. Это состояние называется моноклональной гаммапатией неопределенного значения.
  2. Клон плазменной клетки поглощает большую часть костного мозга, что потенциально приводит к гиперкальциемии, анемии, литическим поражениям и / или почечной дисфункции. Это состояние называется миеломой.
  3. Клон плазменной клетки продуцирует легкую цепь, которая склонна к неправильной замене на бета-плиссированные листы (β-складчатый слой). Эти легкие цепи циркулируют в кровотоке и осаждаются в одной или нескольких тканях. Это состояние называется AL-амилоидозом.

AL-амилоидные отложения могут встречаться практически в любой ткани, а характер участия органа варьируется от пациента к пациенту (таблица 1).

Распространенные внесердачные участки поражения и связанные с ними проявления следующие:

  • почки (альбуминурия и потенциальная почечная недостаточность);
  • печень (повышение щелочной фосфатазы и потенциальная печеночная недостаточность);
  • желудочно-кишечный тракт (дисфагия, запор, мальабсорбция и кровотечение);
  • язык (макроглоссия);
  • нервная система (периферическая невропатия и вегетативная дисфункция).

В крайне редких случаях у одного больного определяется клиническое участие всех этих органов и систем.

Таблица 1: Амилоидные подтипы и клинические характеристики

Подтип Демография Вовлечение органа Гипертрофия левого желудочка Терапия
AL M ≈ Ж Возраст 40-80 Любой (сердце, почка, ГМ, язык, нервы, печень, мягкие ткани) + Химиотерапия или трансплантация стволовых клеток
Дикий тип (wild type) ATTR M >>> Ж Возраст 65-95 Сердце (синдром кистевого туннеля) +++ Поддерживающая терапия, ведутся клинические испытания
Мутантный АТТR M >> Ж Возраст 55-75 Сердце и нервы (синдром кистевого туннеля) +++ Поддерживающая терапия, ведутся клинические испытания

Сердечные проявления при амилоидозе следующие:

  1. Сердечная недостаточность (СН), которая может быть диастолической и систолической.
  2. Аритмии (тахиаритмии / брадиаритмии).

Основным признаком является желудочковая гипертрофия, наблюдаемая при эхокардиографии с очень низким электрическим напряжением электрокардиограммы (ЭКГ).

Натрийуретические пептиды обычно повышаются при амилоидозе сердца, а анализы тропонина часто хронически положительны при низких уровнях (0,1-1 нг / мл) из-за продолжающегося постепенного разрушения кардиомиоцитов.

Транстиретиновый амилоидоз (АТТR-амилоидоз)

Транстиретин (преальбумин) представляет собой белок, продуцируемый печенью, который функционирует как транспортер тироксина и ретинола. Он преимущественно циркулирует как гомотетрамер с небольшим количеством транстиретина, находящегося в мономерной форме. Эта форма транстиретина подвержена неправильной замене и постепенно откладывается в виде амилоидных отложений.

Существуют два основных подтипа АТТR амилоидоза:

  1. ATTR дикого типа
  2. Мутантный ATTR.

В случае АТТR дикого типа белок транстиретина является нормальным (немутированным). В течение десятилетий он постепенно откладывается в виде амилоидных накоплений. Хотя небольшое количество отложений может возникать в мягких тканях (вызывающих синдром кистевого туннеля) и сосудистой сети, первичные патологические отложения определяются в сердце.

Мутантный тип ATTR амилоидоза сердца является наследственным заболеванием. При нем определяются патологические мутации в транстиретиновом гене, что приводит к ускоренному отложению амилоида. Мутантный АТТR наиболее часто поражает и нервные волокна, причем картина осаждения в значительной степени зависит от мутации.

Диагностика амилоидоза сердца

Окончательный диагноз амилоидоза требует биопсии. Для проведения процедуры зачастую выбирается абдоминальная жировая прослойка, поскольку это место характеризуется легкой доступностью и низкой заболеваемостью. Однако этот участок тела обладает относительно низкой чувствительностью, поэтому даже в положительных случаях часто получаются неадекватные амилоидные отложения, свойственные для окончательного подтипа болезни (АТТR, АL и т. д.). Таким образом, практикуется биопсия органа, вовлеченного в патологический процесс (т. е. сердца при подозрении на сердечный амилоидоз).

При проведении эндомиокардиальной биопсии дается почти 100% достоверный результат о наличии или отсутствии амилоидоза сердца.

Определение подтипа амилоидоза сердца может быть выполнено иммунофлюоресценцией или образцы отправляются в лабораторию для проведения масс-спектрометрии. Если есть какие-либо сомнения относительно диагноза, основанного на окрашивании иммунофлюоресценцией, должна быть проведена масс-спектрометрия.

Дополнительные лабораторные тесты при AL-амилоидозе позволяют определить другую дисфункцию органа:

  • протеинурию;
  • концентрацию щелочной фосфатазы;
  • количество циркулирующих легких цепей.

Анализы на концентрацию легких цепей могут быть полезны в качестве постановки предположительного диагноза до выполнения биопсии. В частности, нормальная величина циркулирующих легких цепей делают диагноз AL-амилоидоза маловероятным. Так подобные исследования необходимы для контроля реакции на химиотерапию.

При ATTR-амилоидозе проводится генетическое тестирование на определение гена транстиретина. Наличие патологической мутации может влиять на варианты клинических испытаний, прогнозирование участия органов и указывать на предположительное отношение к членам семьи.

Электрокардиография — важное исследование при любой форме сердечного амилоидоза. С ее помощью обнаруживается гипертрофия желудочков. Гипертрофия при амилоидозе представляет собой отложение амилоидных фибрилл, а не гипертрофию / гиперплазию миоцитов. Это объясняет сниженное напряжение ЭКГ, а не увеличенное, как это бывает при типичной гипертрофии.

Магнитно-резонансная томография сердца также проводится при подозрении на амилоидоз. В частности, может определяться глобальное трансмуральное или субэндокардиальное распределение сердечной ткани.

Эхокардиография — зачастую определяются деформации и базальные-, апикально-преобладающие нарушения.

Видео: Сердце при амилоидозе

Лечение амилоидоза сердца

Лечение AL-амилоидоза проводится согласно двум параллельным стратегиям:

  1. Устранение последствий дисфункции органа, то есть проводится симптоматическая терапия.
  2. Замедление прогрессирования заболевания, для чего убиваются клональные плазматические клетки (и, следовательно, уменьшается количество циркулирующих патологических легких цепей). Для этого используется химиотерапия.

Кардио-специфическое лечение

Практикуется при всех формах амилоидоза, с учетом ряда важных моментов:

  • Делается акцент на регуляции объема жидкости в организме. Для этого применяются диуретики и ограничивается употребление соли.
  • Дигоксин связывается с амилоидными фибриллами, что приводит к потенциальной интоксикации дигоксином даже при нормальных циркулирующих уровнях, поэтому этот препарат, как правило, избегают.
  • При необходимости проводится контроль над аритмией. При этом нейрогормональные антагонисты, обычно используемые при СН, часто плохо переносятся и являются контрпродуктивными.
  • Бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина часто приводят к гипотонии (из-за вегетативной дисфункции и наличия небольшой полости левого желудочка с невозможностью увеличения объема).
  • Дополнительно бета-блокаторы нередко усугубляют течение брадиаритмии.

Кардиостимуляторы необходимы при высокой распространенности болезни и снижении качества проводимости (особенно при ATTR-амилоидозе). Фибрилляция предсердий довольно распространена среди больных амилоидозом сердца и часто плохо переносится. Подобное состояние требует кардиоверсии и / или антиаритмической терапии (чаще всего амиодароном). Среди этой категории больных распространены желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть.

Исторически сложилось так, что имплантация кардиовертер-дефибрилляторов (КВД) не приобрела всеобщего признания из-за плохого прогноза, связанного с сердечным амилоидозом. Более свежие данные свидетельствуют о том, что КВД могут быть эффективной частью стратегии управления состоянием больных при амилоидозе сердца. В частности, имплантация устройства продлевает жизнь на 1 год и больше.

Трансплантация сердца

Поскольку сердечный амилоидоз является необратимым заболеванием и часто может быть связан с тяжелыми симптомами и высокими показателями смертности, трансплантация сердца рассматривается в качестве лечения отдельных пациентов. Дополнительно учитывается следующее:

  • В лечении больных на AL-амилоидоз исключается возможность значительного участия других жизненно важных органов. При этом кардиальная трансплантация должна сопровождаться стратегией, основанной на химиотерапии для контроля производства легких цепей.
  • При ATTR-амилоидозе должно быть исключено значительное неврологическое участие пациентов с семейными формами.

Во всех случаях рекомендуется проводить трансплантацию только в центрах, которые имеют практику по пересадке сердца пациентам с амилоидозом.

Химиотерапия

За последнее десятилетие возможности химиотерапии для лечения AL-амилоидоза заметно улучшились, так что у большинства больных достигается значительное сокращение (а иногда и полная нормализация) количества циркулирующих патологических легких цепей.

Химиотерапия обычно состоит из комбинации нескольких классов антинеопластов. В частности используется:

  • алкилаторы (например, мелфалан или циклофосфамид);
  • стероиды (например, дексаметазон);
  • ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб или карфилзомиб);
  • иммуномодуляторы (например, леналидомид или помалидомид).

Альтернативная стратегия включает трансплантацию стволовых клеток (stem-cell transplant) на фоне высокодозной химиотерапии алкилирующим препаратом. Трансплантат со стволовыми клетками может быть эффективным методом снижения легких цепей, поэтому используется многими центрами.

Важно отметить, что единственное рандомизированное исследование, сравнивающее лечение стволовыми клетками со стандартной химиотерапией, показало, что трансплантат дает более низкие результаты. Также при использовании стандартных методов химиотерапии отмечаются более быстрые улучшения, поэтому пересадку стволовых клеток проводят редко, только в отдельных случаях.

Поскольку ATTR-амилоидоз не является злокачественным процессом, химиотерапия не играет настолько важную роль, как в случае с AL-амилоидозом. Несмотря на то, что в настоящее время не утверждены лекарства, модифицирующие болезнь, для лечения ATTR-амилоидоза были изучены некоторые препараты, часть из них находится на поздних стадиях клинической оценки. К ним относятся следующие:

  1. Дифлунизал (Diflunisal). Этот нестероидный противовоспалительный препарат, который одобрен для лечения артрита, стабилизирует тетрамерную форму транстиретина. Рандомизированное исследование продемонстрировало замедление прогрессирования заболевания среди пациентов с полинейропатией из-за мутантного ATTR-амилоидоза. Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты относительно противопоказаны при СН, это лекарство вряд ли является хорошим вариантом при наличии амилоидной кардиомиопатии.
  2. Тафамидис (Tafamidis). Этот препарат одобрен в некоторых странах мира (Европе и Японии) для лечения мутантного ATTR-амилоидоза, вызывающего полинейропатию, но он не одобрен в Соединенных Штатах.
  3. РНК-интерференция. Два лекарства, которые работают через интерферирующую РНК или РНК-интерференцию (снижение продукции транстиретина печенью), находятся в фазе 3 исследования ATTR-амилоидоза, осложненного как полинейропатией, так и кардиомиопатией.

Прогноз

Прогностическое заключение при амилоидозе зависит прежде всего от тяжести сердечного поражения. При AL-амилоидозе также имеет значение уровень циркулирующих легких цепей. Поскольку в последние годы возможности химиотерапии значительно расширились, прогноз при AL-амилоидоза заметно улучшился. Также средняя продолжительность жизни большинства пациентов, включая многих из тех, кто имеет значительное поражение сердца, уже измеряется не месяцами, как раньше, а годами.

Прогноз при ATTR-амилоидоз обычно лучше, чем при AL-амилоидозе, хотя обе формы заболевания по-прежнему характеризуются высокой годовой смертностью.

Для AL-амилоидоза были предложены различные системы составления прогностического заключения, причем основное внимание уделялось степени поражения сердца. Широко используемая система прогнозирования, опубликованная в 2004 году, основывалась исключительно на двух сердечных биомаркерах:

  • тропонине (T или I);
  • про-натрийуретической N-концевом пептиде В-типа.

Таким образом, постоянное улучшение схем химиотерапии с периода начатых изучений патологического состояния позволит повысить выживаемость больных на амилоидоз сердца.

Ключевые моменты

  • Отношение к амилоидозу сердца заметно изменилось за последнее десятилетие, при этом большее число больных было диагностировано, также заметно улучшились терапевтические возможности.
  • Диагностические признаки амилоидоза сердца включают нетипичную гипертрофию желудочков с низким напряжением ЭКГ, необъяснимой СН и характерной дисфункцией других органов.
  • Постановка окончательного диагноза основана на биопсии пораженного органа, к тому же это исследование имеет решающее значение для окончательного подтипирования амилоидных отложений (например, AL и ATTR).
  • При AL-амилоидозе лечение должно начинаться незамедлительно с использованием принципов химиотерапии или трансплантации стволовых клеток.
  • При ATTR-амилоидозе больные зачастую регистрируются для участия в одном из текущих клинических испытаний.
  • Лечение сердца при амилоидозе в первую очередь основано на использовании диуретиков и аритмических препаратов.
  • В отдельных случаях рассматривается возможность имплантации КВД или проведения трансплантации сердца.

Поскольку при амилоидозе сердца нередко требуется участие врачей различных специальностей, больному обычно рекомендуют обратиться в центр амилоидоза.

Видео: «Амилоиды — опасные белки внутри нас» Елена Венская

«News of medicine and pharmacy» Кардиология (359) 2011 (тематический номер)

Амилоидоз — заболевание неизвестной этиологии, обусловленное нарушением белкового обмена с повышенным образованием патологического фибриллярного белка (амилоида), который откладывается между клетками в различных органах и тканях .

При первичном амилоидозе, не связанном с какими-либо предшествующими или сопутствующими заболеваниями, этот аномальный белок (так называемый амилоид AL) состоит из участков легких цепей иммуноглобулинов. Аналогичный тип амилоида образуется при миеломной болезни. Кардио­миопатия развивается у 1/3–1/2 таких больных. Характерно также поражение слизистых оболочек, сухожильных влагалищ, языка и реже — нервов, почек, селезенки и печени.

Вторичный (или реактивный) амилоидоз развивается при хронических инфекционных заболеваниях — хроническом остеомиелите, туберкулезе, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, ревматоидном артрите, а также при семейной средиземноморской лихорадке. Он обусловлен гиперпродукцией не являющегося иммуноглобулином белка АА, который откладывается в печени, селезенке, почках, периферических нервах, а в сердце — лишь во внутренней и в средней оболочках венечных артериол и вокруг капилляров.

Семейный амилоидоз возникает вследствие мутации одного из нуклеотидов ДНК, ответственного за синтез белка транстиретина, и сопровождается усиленным образованием патологического преальбумина AF. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется прогрессирующей нейропатией, кардиомиопатией — от бессимптомной до клинически выраженной, в ряде случаев поражением почек.

Для сенильного амилоидоза, протекающего как с изолированной кардио­миопатией, так и с мультиорганными поражениями, прежде всего легких, печени, почек, характерно отложение другого варианта патологического транстиретина — так называемого амилоида SSA, депозиты которого обнаруживаются примерно у 25 % лиц в возрасте старше 70 лет .

Первичный амилоидоз встречается, как правило, у лиц в возрасте старше 40 лет, чаще у мужчин. При этом единственное проявление заболевания, являющееся основной причиной смерти у этих больных, — быстро прогрессирующая рефрактерная сердечная недостаточность (СН), поскольку амилоидоз сердца является классическим примером инфильтративной рестриктивной кардиомиопатии (РКМП), что обусловливает рефрактерность состояния к медикаментозной терапии и быстро прогрессирующий характер СН . Наиболее часто встречающейся формой заболевания в нашей стране является первичный амилоидоз, развивающийся при амилоидной инфильтрации сердца (рис. 1) . Учитывая редкий характер заболевания и отсутствие специфических патогномоничных симптомов, ведущую роль в ранней диагностике амилоидоза сердца сегодня занимает такой метод визуализации кардиальных структур, как допплеровская эхокардио­графия (ЭхоКГ).

Несмотря на это, заключение о возможном амилоидозе сердца во время ЭхоКГ-исследования часто не высказывается, вместо чего делается заключение о гипертензивном сердце или идио­патической ГКМП, что может быть приемлемо на доклинической стадии заболевания. Однако на манифестных стадиях амилоидоза, когда имеет место явная клиническая картина рефрактерной застойной СН, исследователь должен помнить о несоответствии такой клиники вышеназванным заболеваниям, с одной стороны, и о некоторых характерных особенностях ультразвуковой картины амилоидоза сердца, не укладывающихся в банальные причины гипертрофии, — с другой.

Учитывая тот факт, что амилоидоз сердца является проявлением инфильтративной РКМП, совокупность ЭхоКГ признаков амилоидоза состоит из признаков, характерных для РКМП вообще (наличие признаков рестриктивной гемодинамики и миокардиальной дисфункции), и признаков, характерных собственно для амилоидоза.

ЭхоКГ-признаки РКМП при амилоидозе:

— дилатация верхней и нижней полых, печеночных и легочных вен. Имеющий место в норме инспираторный коллапс нижней полой вены может быть резко снижен или отсутствовать;

— маленькие полости желудочков при большом размере предсердий;

— снижение скоростей потока в печеночных венах на вдохе и реверсия диа­столического потока на вдохе, характерные только для РКМП .

Типичные находки при ЭхоКГ в В-режиме при амилоидозе (рис. 2) включают увеличение конечно-диастолической толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) ≥ 12 мм при отсутствии каких-либо иных банальных причин гипертрофии (артериальная гипертензия, аортальный стеноз) плюс один или более из нижеперечисленных признаков:

— гомогенное утолщение атриовентрикулярных клапанов, чаще сопровождающееся небольшой регургитацией;

— диффузное утолщение других стенок сердца, включая стенку правого желудочка и межпредсердной перегородки;

— характерный «блестящий» эхо-сигнал от МЖП по типу «матового стекла» (рис. 3) .

Частой находкой у пациентов с амилоидозом сердца является недостаточность атриовентрикулярных клапанов и небольшой или умеренный гидроперикард, особенно в клинически манифестных случаях, нехарактерный для других состояний, сопровождающихся гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) (рис. 4).

С годами у больных с амилоидозом сердца развивается застойная СН. Исходя из наблюдения, что у этих пациентов часто сохраняется нормальная или слегка сниженная фракция выброса (ФВ) ЛЖ при наличии одышки (рис. 5), считается, что СН развивается главным образом за счет изолированной диастолической дисфункции. Кроме того, несвоевременное выполнение ЭхоКГ или частое невнимание к вышеперечисленным морфологическим эхо-признакам амилоидоза во время исследования приводит к тому, что диагноз устанавливается на поздних стадиях. С этой точки зрения оценка диастолической функции желудочков при амилоидозе сердца является чрезвычайно важной при установлении диагноза и на протяжении дальнейшего динамического наблюдения. Поэтому неудивительно, что несколько клинических исследований продемонстрировали: главными предикторами выживания больных с амилоидозом сердца являются не только толщина МЖП, но и показатели диа­столической функции по данным допплеровского исследования .

На ранних стадиях амилоидоза сердца единственным функциональным нарушением, фиксирующимся при допплеровской ЭхоКГ, является нарушение релаксации ЛЖ (Е/А < 1 и ­удлинение времени раннего диастолического наполнения > 220 мс) (рис. 6), что делает невозможным ранний диагноз заболевания . Однако сегодня кроме оценки трансмитрального наполнения ЛЖ диастолическую функцию ЛЖ можно оценить с помощью тканевой допплерографии (ТД), которая уже на ранних стадиях заболевания показывает значительное снижение ранней диастолической скорости движения атриовентрикулярного кольца, нехарактерное для состояний с гипертрофией ЛЖ известной этиологии, и снижение соотношения Em/Am < 1 участков миокарда, вовлеченных в инфильтрацию амилоидом, даже у бессимптомных пациентов, а со временем, формирование рестриктивной графики движения митрального кольца (Em/Am > 1 при выраженном снижении скоростей систолического и диастолического движения митрального кольца) (рис. 7) . При развитом амилоидозе сердца начинает формироваться рестриктивная графика наполнения ЛЖ с соотношением Е/А > 2 и снижением времени замедления раннего диастолического наполнения DT < 150 мс (рис. 8). С момента формирования рестриктивной графики диастолического кровотока прогноз у этих больных быстро ухудшается . Амилоидная инфильтрация клапанов приводит к незначительной или умеренной митральной, трикуспидальной и, реже, аортальной регургитации (рис. 4, 9), что усугубляет прогрессирование СН .

Таким образом, ключевым аспектом при подозрении на амилоидоз сердца при проведении ЭхоКГ является точная характеристика диастолических свойств как левого, так и правого желудочков, а именно верная интерпретация наличия нарушения релаксации и формирования псевдонормализации и, далее, рестриктивного наполнения желудочков в сочетании с вышеперечисленными морфологическими (выраженная гипертрофия желудочков при отсутствии известных причин с характерным эхо-сигналом, диффузная инфильтрация большинства видимых структур сердца, включая межпредсердную перегородку и створки клапанов с их возможной умеренной недостаточностью, умеренный гидроперикард) и функциональными признаками инфильтративной РКМП и характерными для РКМП особенностями центральной гемодинамики, в том числе характеристикой кровотока в легочных и печеночных венах (рис. 10) у пациентов с признаками застойной СН неясной этиологии .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *