Алкаптонурия наследуется

Приложение. 1.1 Алькаптонурия наследуется как аутосомно-рецессивный признак

⇐ Предыдущая12345

1.1 Алькаптонурия наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Заболевание встречается с частотой 1:100000. (В.П. Эфроимсон, 1968). Вычислите количество зигот.

1.2 Аниридия наследуется как аутосомно-доминантный признак и встречается с частотой 1:10000 (В.П. Эфроимсон, 1968)

Определите генетическую структуру популяции.

Определите число гомозиготных особей по рецессивному гену.

1.4 Подагра встречается у 2% людей и обусловлена аутосомным доминантным геном. У женщин ген подагры не проявляется, у мужчин пенетрантность его равна 20%. (В.П. Эфроимсон, 1968).

Определите генетическую структуру популяции по анализирующему признаку, исходя из этих данных.

1.5 Определить генетическую структуру популяции г.Самары по кареглазости, если известно, что голубоглазые люди составляют 49%, а кареглазые-51%.

1.6 В родильном доме из 1000 рожениц у 150 наблюдается иммуно-конфликт (по резус-фактору).

Определите частоты встречаемости аллелей в данной выборочной группе и установите генотипическую структуру популяции.

Какова вероятность рождения ребёнка альбиноса в браке альбиноса и фенотипически здорового, но гетерозиготного родителя.

Теоретическое обоснование.

Данная задача на наследование в панмиктических популяциях, которое осуществляется по закону Харди-Вайнберга. Формулировка закона. В неограниченно больших популяциях, при отсутствии давления естественного отбора, мутаций, миграций и наличии панмиксии имеет место постоянное число генотипов и фенотипов.

Алгоритм решения.

1.Объект исследования — панмиктическая человеческая популяция.

2.Устанавливаем, что ген альбинизма а, ген нормальный пигментации А

3.Записываем формулу, определяющую вероятность встречаемости различных частот генов (а) и вероятность встречаемости различных частот генотипов (б).

а) p(A)+q(a)=1

б) p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)=1

1.Буквенная запись условия:

Дано:

А-норма

а-альбинизм

p-частота встречаемости гена А

q-частота встречаемости гена а

q2-частота встречаемости генотипа (аа)

q2=1:20000

2. Схема брака

Р: Аа х аа

G: А, а а

F: Аа аа

по генотипу 50% 50%

гетерозиготные гомозиготные

по фенотипу 50% 50%

нормальные альбиносы

Вероятность рождения ребёнка альбинос составляет 59% или ½.

3. Определяем вероятность частоты гетерозиготного носительства гена альбинизма. Для этого используем формулу Харди-Вайнберга.

p+q=1

(А) (а)

p2+2pq+q2=1

(АА) (Аа) (аа)

q2=1/20000, следовательно

p=1-q=1-1/141=140/141

2pq=2*1/141*1/140=1/70

Частота встречаемости гетерозиготного носительства гена альбинизма составляет 1/70.

Общая вероятность рождения в семье альбиноса определяется, используя закон умножения вероятностей.

1/70 * ½=1/140, т.к. вероятность определяется в %, умножаем 1/140 на 100%

1/140 * 100%=0,7%

Ответ: вероятность рождения альбиноса от брака альбиноса и фенотипически здорового, но гетерозиготного родителя составляет 0,7%.

Нарушения катаболизма тирозина

Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов. Нарушения катаболизма тирозина многочисленны и называются тирозинемии.

Тирозинемии

Тирозинемия 1 типа

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы. При этом накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты (сукцинилацетон), поражающие печень и почки. Частота заболевания 1:100-120 тыс новорожденных.

Клиническая картина

Существует две формы – острая и хроническая.

Острая форма составляет большинство случаев этой тирозинемии с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени.

К симптомам относится гипотрофия, рвота, «капустный запах» от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения. Отмечают гипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет.

Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени и печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия), аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения.

Из-за поражения печени и почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция). В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являются умственная отсталость и неврологические изменения.

Основы лечения

Лекарственным средством является нитизинон, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы. В результате прекращается образование гомогентизиновой кислоты и ее дальнейший распад. Также используется диета со снижением количества фенилаланина и тирозина, инъекции глутатиона.

Дефектные ферменты и их реакции при тирозинемиях,
альбинизме и паркинсонизме

Тирозинемия 2 типа

Гораздо более редкое заболевание по сравнению с тирозинемией I типа.

Тирозинемия типа II (глазокожная тирозинемия) возникает при недостаточности тирозин-аминотрансферазы.

Наблюдается задержка умственного и физического развития, микроцефалия, катаракты и кератоз роговицы (псевдогерпетический кератит), гиперкератоз кожи, членовредительство, нарушение тонкой координации движений.

Поражения почек и печени не наблюдается.

Эффективна диета с низким содержанием тирозина, при этом поражения кожи и роговицы быстро исчезают.

Тирозинемия 3 типа

Этиология.

Тирозинемия III типа – результат генетического дефекта 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы. Зафиксировано лишь несколько случаев этой болезни.

Клиническая картина.

Характерные особенности включают умеренную умственную отсталость, судороги и периодическую потерю равновесия и координации (прерывистая атаксия).

Тирозинемия новорожденных

Тирозинемия новорожденных – результат кратковременного снижения активности 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы. Чаще наблюдается у недоношенных детей.

Наблюдается сниженная активность и летаргия. Аномалия считается безвредной. Дефицит аскорбиновой кислоты усиливает клиническую картину.

Диета со снижением количества белка, фенилаланина, тирозина и высокие дозы аскорбиновой кислоты (100 мг/день).

Генетическая аутосомно-рецессивная энзимопатия. В основе заболевания лежит снижение активности печеночного фермента гомогентизат-оксидазы, в результате в организме накапливается гомогентизиновая кислота.

Так как гомогентизат на воздухе окисляется и полимеризуется в меланиноподобное соединение, то наиболее частым и постоянным симптомом является темная моча, на пеленке и нижнем белье остаются темно-коричневые пятна. Другим образом в детском возрасте болезнь не проявляется.

С возрастом гомогентизиновая кислота, накапливается в соединительно-тканных образованиях, склерах и коже, вызывает шиферно-глубокий оттенок ушного и носового хрящей (охроноз), окрашивает одежду, контактирующую с потеющими участками тела (подмышки).

Из-за связывания гомогентизата с коллагеном ухудшается состояние соединительной ткани, что делает хрупкими хрящевые образования. После 30 лет развивается дегенеративный артрит позвоночника и крупных суставов (бедренные, коленные), межпозвонковые пространства сужены, снижается минеральная плотность костей. Может наблюдаться поражение почек и сердца.

Хотя эффективные способы неизвестны, по аналогии с другими аминокислотными нарушениями рекомендуется с раннего возраста ограничить потребление фенилаланина и тирозина, что должно препятствовать развитию охроноза и суставных нарушений. Назначают большие дозы аскорбиновой кислоты для снижения связывания гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани. Предлагается использовать препарат нитизинон, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы.

Альбинизм

Заболевание обусловлено полным или частичным дефектом синтеза фермента тирозиназы (частота 1:20000), необходимой для синтеза диоксифенилаланина и далее меланинов в пигментных клетках.

При полном отсутствии фермента наблюдается тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие-либо пигментные пятна, развиваются фотодерматиты. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, дневная слепота (т.к. имеется депигментация сетчатки и ускоренный распад родопсина), красный зрачковый рефлекс.

При частичной недостаточности фермента отмечаются светло-желтые волосы, слабо пигментированные родинки, очень светлая кожа.

Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей.

Паркинсонизм

Биохимической причиной паркинсонизма (частота после 60 лет 1:200) является низкая активность тирозин-гидроксилазы или ДОФА-декарбоксилазы в нервной ткани, при этом развивается дефицит нейромедиатора дофамина и накопление тирамина.

Наиболее распространенными симптомами являются ригидность мышц, скованность движений, тремор и самопроизвольные движения.

Требуется систематическое введение лекарственных аналогов дофамина и применение ингибиторов моноаминоксидазы.

АЛКАПТОНУРИЯ

АЛКАПТОНУРИЯ (alcaptonuria; позднелатинский alcali — щелочь, от арабского al-quali + греческий haptō — захватывать + uron — моча) — наследственное заболевание, характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества (до 4—8 г и более в сутки) гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты).

Впервые это заболевание описал Скрибониус (Scribonius) в 1584 году. В 1859 году Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном вещество, содержащееся в моче и обусловливающее ее потемнение при соприкосновении с воздухом. В 1891 году Волков (М. Volkow) и Бауманн (Е. Baumann) из мочи больных алкаптонурией выделили кристаллы гомогентизиновой кислоты.

Частота заболевания — 0,01 на 10000 населения. Алкаптонурия относится к генопатиям с аутосомно-рецессивным типом наследования дефекта гомогентизиназы. При этом распад тирозина задерживается на уровне гомогентизиновой кислоты.

Алкаптонурия проявляется сразу после рождения — на пеленках, смоченных мочой, остаются темные, неотстирывающиеся пятна. Общее состояние при этом не нарушается, дети развиваются нормально, и диагноз редко ставится в период новорожденное.

Характерным признаком алкаптонурии является потемнение мочи (вплоть до приобретения черной окраски) на воздухе, особенно при подщелачивании и нагревании, а также при добавлении реактива Ниландера.

Поздним проявлением алкаптонурии(чаще после 30 лет) является отложение темного пигмента (продукта окисления гомогентизиновой кислоты) в хрящах, почках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, предстательной железах, придатках яичка (см. Охроноз). Может наблюдаться темное окрашивание склер и хрящей, близко расположенных к коже (ушных раковин, крыльев носа). Отложение пигмента наблюдается и в сердечной мышце, клапанах сердца, эндотелии сосудов. Описаны инфаркты миокарда, связанные с отложением пигмента. Темное окрашивание ушной серы наблюдается и в детском возрасте.

В связи с поражением хрящей суставов после 20—30 лет жизни и позже развивается их деформация. Чаще поражаются большие суставы — плечевые, коленные, а также позвоночник. В 50% случаев поражение суставов сопровождается болезненностью, при прогрессировании процесса развиваются анкилозы. При поражении позвоночника на рентгенограммах обнаруживаются остеофиты, сегментарный остеопороз с наличием кист и псевдокист, кальцификация дисков, при поражении крупных суставов — околосуставные обызвествления, кальцификация сухожилий.

Прогноз для жизни при алкаптонурии благоприятный, специфической терапии нет. Многие авторы рекомендуют длительное применение аскорбиновой кислоты. Несмотря на увеличение выделения гомогентизиновой кислоты при увеличении в диете белка (в частности, продуктов, содержащих тирозин), ограничение последнего в диете детей, страдающих алкаптонурией, не рекомендуется.

M. M. Бубнова.

Гомогентизиновая кислота является промежуточным продуктом распада фенилаланина и тирозина и переводится в малеилацетоуксусную кислоту, из которой образуются ацетоуксусная и фумаровая кислоты (вступают в прочие биохимические циклы).

Этот процесс из-за дефекта фермента тормозится и гомогентизиновая кислота превращается в бензохинонацетат или алкаптон (хининовый полифенол), выводящийся почками. Некоторое количество алкаптона откладывается в соединительных тканях, что обусловливает их повышенную хрупкость и потемнение. Наиболее часто появляется пигментация ушных хрящей и склер.

Алкаптонурия передается по аутосомно-рецессивному типу (генетически). Так, родители с аутосомно-рецессивным заболеванием – носители мутационных генов (по одной копии), но часто у них нет симптомов заболевания.

  • Ранним симптомом алкаптонурии считается выделение мочи у ребенка, которая быстро темнеет после стояния на воздухе или подогревании. Позже может появиться мочекаменная болезнь с осложнением в виде пиелонефрита. А после 30 лет обычно появляются признаки поражения опорно-двигательного аппарата с поражением суставов нижних конечностей (крупных): тазобедренных или коленных, реже – плечевых суставов;
  • боли механического характера;
  • синовит;
  • прогресс деструктивных изменений хряща суставов (достаточно быстрый);
  • избыточное отложение гомогентизиновой кислоты в сухожилиях, связках и оболочках сухожилий, которые часто приводят к кальцификации и развитию воспалительных изменений локального характера;
  • поражается позвоночник;
  • боль в поясничном отделе позвоночника, реже – в грудном и шейном. На рентгенограммах выявляются кальцификация межпозвоночных дисков (отличительный признак алкаптонурии) и изменения, которые характерны для остеохондроза (распространенного). Возможно вовлечение крупных суставов (одновременное) позвоночника и его изолированное поражение;
  • остеоартроз;
  • в развернутой стадии болезни у большинства больных алкаптонурией встречается поражение ткани ушных раковин (хрящевой). Цвет ушных раковин может быть серым или голубым;
  • иногда меняется цвет кожи ладоней, подмышечных впадин и носогубных складок;
  • часто наблюдается пигментация склер, связанная с тем, что в них откладываются депозиты гомогентизиновой кислоты (этот признак играет важную роль при диагностике заболевания);
  • примерно пятая часть больных алкаптонурией страдают от изменения аортального (или митрального) клапана, что характеризуется кальцификацией фиброзного кольца, створок и отдела аорты (восходящего). В этом случае часто требуется протезирование клапанов;
  • кальциноз коронарных артерий;
  • бессимптомный калькулезный простатит.

Для того чтобы диагностировать алкаптонурию, врачи используют наиболее эффективный в этом плане метод – метод количественного определения бензохиноуксусной и гомогентизиновой кислот в моче. С этой целью используется жидкостная хроматография или ферментативная спектрофотометрия. Есть и более простой метод диагностики заболевания, который считается менее точным – оценка цвета мочи после пребывания ее на воздухе в течение 12-24 часов (моча становится бурой или черной из-за окисления алкаптона). Подобные изменения наблюдаются исключительно при щелочных значениях pH мочи, поэтому необходимо ее подщелачивание при кислой реакции мочи.

Кроме того, при наличии пигментации хряща, что обычно выявляется при артроскопии, клапанов сердца (при их протезировании) или синовиальной оболочки при микроскопическом исследовании, также может быть поставлен диагноз алкаптонурия.

Лечение алкаптонурии при гиповитаминозе С заключается в назначении аскорбиновой кислоты (больших доз). В целом же радикального лечения заболевания нет.

По наследству передаются не только материальные вещи. От родителей можно получить генетические заболевания, которые могут проявляться уже с самого рождения. Принято считать, если у одного из родителей есть некое заболевание, тогда на генетическом уровне оно передастся последующему поколению. Это может быть алкаптонурия, у которой есть свои особенности, симптомы, причины появления и способы лечения.

У одного поколения заболевание может не проявляться. Однако если на генетическом уровне есть программа конкретной болезни, тогда она может быть запущена в действие в следующем поколении.

Что такое алкаптонурия?

Рассматривается редкое генетическое заболевание, о котором знают немногие, поскольку оно является единичным. Что такое алкаптонурия? Это дефицит фермента гомогентизиназы, который влияет на неполное расщепление гомогентизиновой кислоты, что приводит к ее отложению в тканях или выведению из организма в больших количествах.

Другое название алкаптонурии – охроноз. При данной болезни организм становится неспособным расщепить два фермента – тирозин и фенилаланин. Продуктом их обмена является гомогентизиновая кислота, которая накапливается в организме и провоцирует пигментацию отдельных участков тела в черный цвет, воспалению суставов и сухожилий, повреждению клапанов сердца, нарушению функций почек. Физическое и умственное развитие при этом не затрагивается.

В просторечии данное заболевание носит название «болезнь черной мочи», что характеризует ее проявление, по которому человек может понять, что болен. Не до конца происходит расщепление тирозина и фенилаланина, что заставляет гомогентизиновую кислоту скапливаться в организме на следующих участках:

  1. Кожа.
  2. Хрящи.
  3. Стенки сосудов.
  4. Легкие.
  5. Глаза.
  6. Сердечные клапаны.
  7. Твердая мозговая оболочка.
  8. Барабанные перепонки.

Заболевание чаще возникает у мужчин, нежели у женщин, а также у детей, родители которых болеют данным недугом. Его наблюдают у одного из 100-250 тысяч людей по всему миру. Есть места его большей распространенности: северо-западная Словакия, Доминиканская Республика, Иордания, южная Индия. У новорожденных заболевание выявляется сразу после того, как на пеленках начинают появляться черные не отстирывающиеся пятна.

Ученые выделяют единственную причину развития алкаптонурии – аутосомно-рецессивную. Это когда человек получает от обоих родителей по одной копии дефектного гена. В таком случае ребенок получает заболевание на генетическом уровне, когда нарушена гомогентизиновая оксидаза. Это спровоцировано дефицитом фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты.

В данном случае проявляется неполное расщепление тирозина и фенилаланиновых аминокислот. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты, которая сначала откладывается в соединительной ткани, что вызывает почернение хрящей и кожи.

Накопление гомогентизиновой кислоты происходит и в суставах, что провоцирует развитие артрита. Также при выделении мочи заболевание проявляется в почернении жидкости, что не свойственно здоровому состоянию.

Алкаптонурия является результатом мутационных процессов на уровне генов. Здесь выделяют такие мутации:

  • Миссенс мутаций (нуклеотидных замен).
  • Сплайсинговой мутации.
  • Инсерции.
  • Инсерции и делеции (комбинированная мутация).

Отдельно выделяют симптоматическую алкаптонурию, которая развивается на фоне дефицита витамина С. Если начать употреблять витамин С в нужных дозах, то симптомы заболевания пройдут.

Накопление фермента, который не расщепляется, происходит в:

  1. Склерах.
  2. Хрящах ушных раковин.
  3. Связках.
  4. Суставах.
  5. Слизистых оболочках.
  6. Коже.
  7. Сердечной мышце и клапанах сердца.
  8. Сосудах.

Все это сопровождается такими процессами, как:

  • Образование камней в предстательной железе и почках.
  • Присоединение воспалительных процессов, при которых страдают в первую очередь суставы, становящиеся все более хрупкими и деформированными.

Симптомы алкаптонурии становятся заметными практически с рождения человека. В детском возрасте проявляется единственный признак – почернение мочи, что заметно на пеленках. Остальные симптомы развиваются постепенно по мере накопления алкаптона в тканях. Обычно алкаптонурия проявляется в полную силу после 30 лет.

Симптоматика алкаптонурии является следующей:

  1. Изменение цвета кожи. Коричневатый оттенок можно наблюдать вокруг глаз, носа, губ, темный оттенок можно наблюдать на животе, шее, паховой области, а также под мышками. Ушные раковины становятся голубовато-серыми и плотными. Ушная сера является темной и даже черной.
  2. Проявление коричневых пятен и точек на склерах.
  3. Боль во время глотания, что говорит об отложениях в хрящах в районе гортани.
  4. Поражение позвоночника и суставов. Обычно задевается поясничный и грудной отделы. Ощущается скованность, тупые боли, ограниченность движений, сглаживание изгибов. В суставах постоянно ощущается боль, которая проходит лишь после покоя. Если помимо отложения алкаптонов возникает воспаление внутренней стороны суставов, тогда боли возникают сразу же после первых движений.
  5. Стеноз аортального клапана.
  6. Калькулезный простатит, который может протекать бессимптомно.
  7. Появление мочекаменной болезни в сопровождении с пиелонефритом.
  8. Появление пятен на пальцах со стороны ладони, ступнях ног, ногтях.
  9. Приобретение мочи черного оттенка.
  10. Нарушение слуха.
  11. Развитие дегенеративной артропатии уже на 4-м десятке жизни. Появление первых признаков спондилоза.
  12. Появление крепитаций, выпотов и сгибательных контрактур на коленных суставах.

Диагностировать алкаптонурию не составляет труда. Сперва отмечаются черные пятна на одежде, которая контактирует с мочеиспускательной системой (моча является черной), после чего проводятся различные инструментальные анализы:

  • Жидкостная хромотография.
  • Спектрофотометрия.
  • Артроскопия.
  • УЗИ.
  • Рентген.
  • Ларингоскопия и т. д.

Редкость проявления заболевания не заставляет ученых заниматься нахождением способов, которые смогли бы излечить больных. Сайт slovmed.com говорит о том, что лечение алкаптонурии в основном направлено на устранение симптомов, поскольку само заболевание пока не поддается устранению.

Поскольку заболевание часто поражает позвоночник и суставы, в данном случае назначаются такие препараты:

  • Нестероидные противовоспалительные лекарства.
  • Гиалуроновая кислота при изменениях в суставах.
  • Стероидные противовоспалительные лекарства.
  • Миорелаксанты для снятия напряжения в мышцах позвоночника.
  • Хондропротекторы для замедления процесса разрушения хряща.
  • Аскорбиновая кислота, способствующая разложению тирозина.
  • Ингибиторы, которые снижают выработку гомогентизиновой кислоты.

Деформация суставов подвергается протезированию. Хирургические вмешательство назначается лишь в случае повреждения митрального клапана сердца. При мочекаменной болезни назначаются спазмолитики. При отсутствии воспалительных процессов проводится физиотерапия (кинезитерапия, массаж) и больного направляют на санаторно-курортное лечение.

Назначается прием витамина С в больших количествах, чтобы исключить заболевание, возникшее на фоне дефицита данного элемента.

Человек изначально может родиться больным. Это зависит полностью от того, какие гены были ему переданы от обоих родителей. Прогноз лечения генетической болезни зачастую является неутешительным. Человек будет всю жизнь болеть и заниматься лечением.

Продолжительность жизни при алкаптонурии снижается за счет того, что организм человека постепенно теряет свою функциональность. Люди могут проживать многие годы с данным заболеванием, удлиняя свою жизнь за счет медикаментозных мер, которые направлены на устранение симптомов болезни.

К сожалению, отсутствуют профилактические меры данного заболевания, поскольку оно является в основном генетическим. Если же алкаптонурия возникла на фоне дефицита витамина С, тогда следует восполнить организм данным элементом, и болезнь сама пройдет.

Итог лечения – длительная жизнь, лишенная многих дискомфортных моментов, связанных с болезнью. Врачи умеют останавливать симптоматику болезни, но не устранять само заболевание, с чем следует смириться.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *